«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) остановила опорные клинические испытания фазы III экспериментального BMS-986205, ингибитора индоламин 2,3-диоксигеназы 1 (IDO1), изучаемого на трех различных типах солидных опухолей: меланоме, плоскоклеточном раке органов головы и шеи, немелкоклеточном раке легкого. Впрочем, потеряно еще не всё: продолжится проверка этой молекулы в сочетании с «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Опдиво» плюс «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб) в рамках клинических исследований CA017-003 фазы I/IIa в случае распространенных или метастазирующих онкопатологий.
Решение «Бристол-Майерс Сквибб» продиктовано сокрушительным провалом IDO1-ингибитора эпакадостата (epacadostat) авторства «Инсайт» (Incyte). В рамках клинических исследований ECHO-301/KEYNOTE-252 фазы III его добавление к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб) не обеспечило пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой на стадии III/IV никакими преимуществами в сравнении с монотерапией пембролизумабом. Стоящая за последним «Мерк и Ко» (Merck & Co.) весьма надеялась, что ей удастся поколебать сильные позиции «Опдиво» и «Ервоя» в ведении меланомы.
Осечка с эпакадостатом стала большой неожиданностью для всей отрасли — тем более на столь иммуногенной опухоли, как меланома. Еще в сентябре 2017 года клинические испытания ECHO-202/KEYNOTE-037 фазы I/II показали, что совместное воздействие эпакадостата и пембролизумаба на распространенную меланому, включая как прежде нелеченную, так и уже прошедшую несколько терапевтических курсов, обеспечило улучшение общего ответа до 56%. Медиана выживаемости без прогрессирования вышла на 12,4 месяцев, притом что если пациенты ранее не лечились, этот показатель вообще составил 22,8 месяцев.
«Инсайт» отреагировала кардинальными мерами. Во-первых, остановлен набор участников для шести позднестадийных клинических испытаний эпакадостата: четыре должны были изучить его сочетание с пембролизумабом, а два — с ниволумабом. Во-вторых, не будет запущена проверка эпакадостата в комбинации с «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), продвигаемым «АстраЗенека» (AstraZeneca). В-третьих, два опорных клинических исследования ECHO-305/KEYNOTE-654-01 и ECHO-306/KEYNOTE-715-02 фазы III, тестирующих одновременное применение эпакадостата и пембролизумаба на пациентах с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, будут преобразованы в рандомизированные клинические испытания фазы II. В-четвертых, задумано обкатать эпакадостат в сочетании с другими иммунотерапевтическими препаратами.
Вслед за разрушительной катастрофой эпакадостата о пересмотре своих клинических программ объявила «Ньюлинк дженетикс» (NewLink Genetics), занимающаяся индоксимодом (indoximod) и NLG2107 (пролекарством индоксимода). Между тем определенная надежда сохраняется, поскольку индоксимод характеризуется иным механизмом действия, чем другие IDO1-ингибиторы.
Отказ «Бристол-Майерс Сквибб» от всесторонней проверки BMS-986205, который был получен в составе «Флексус байосайенсиз» (Flexus Biosciences), купленной в феврале 2015 года за авансовых 800 млн долларов, означает, что песня IDO1-ингибиторов спета. Во всяком случае среди грандов фармотрасли. А ведь еще совсем недавно предполагалось, что этому классу лекарственных соединений уготована светлая судьба стать вторым поколением ингибиторов иммунных контрольных точек.
Индоламин 2,3-диоксигеназа 1 (IDO, IDO1) — гемсодержащий триптофан-катаболизирующий фермент, активность которого в опухолевом микроокружении, реализуемая через кинурениновый сигнальный путь, помогает раковым клеткам укрыться от T-клеточно-опосредованного иммунологического надзора. Считалось, что блокирование IDO1 повысит эффективность первого поколения ингибиторов иммунных контрольных точек, сейчас представленного ингибиторами белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и его лиганда (PD-L1).
