Коротко
- Сочетание «Венклексты»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс) с «Ритуксаном»/«Мабтерой» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб) одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL) у пациентов с делецией 17p либо без нее, прошедших как минимум один курс терапии. Венетоклакс также дозволено использовать и монотерапевтически при указанных показаниях. Таким образом, впервые стала доступна полностью пероральная терапия без химиопрепаратов.
- Хронический лимфолейкоз — лимфопролиферативное заболевание с медленным течением, вызванное генетическими мутациями и эпигенетическими изменениями. Болезнь, будучи самым распространенным типом лейкоза (за исключением Азии), поражает преимущественно мужчин с медианным возрастом диагностирования 70 лет. Онкогематологическая патология характеризуется накоплением атипичных зрелых CD5/CD19/CD23-положительных В-лимфоцитов в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенке. Делеция части короткого плеча хромосомы 17 (17p) встречается в 3–10% случаев первичной постановки диагноза, ее частота увеличивается до 30–50% при рецидивирующем или рефрактерном хроническом лимфолейкозе. При мелкоклеточной лимфоцитарной лимфоме, которая по сути и есть хронический лимфолейкоз, раковые клетки обнаруживаются не в костном мозге и крови, а лимфатических узлах и селезенке.
- Пополнение спектра показаний позитивно отразится на будущем венетоклакса, дебютировавшего в апреле 2016 года, когда он получил условное разрешение для ведения хронического лимфолейкоза с делецией 17p среди больных, получивших минимум одну линию терапии. Если в 2016 и 2017 гг. продажи «Венклекста»/«Венкликсто» составили 43 и 137 млн долларов, то теперь можно смело предполагать, что свой первый миллиард долларов препарат заработает уже в 2019 году — за счет существенного расширения пула пригодных пациентов. Согласно прогнозам EvaluatePharma, в 2024 году венетоклакс выйдет на уровень 2,5 млрд долларов.
Подробности
Клинические исследования MURANO фазы III охватили 389 пациентов с рецидивирующим и/или рефрактерным хроническим лимфолейкозом, прежде прошедших от одного до трех курсов лечения, в том числе алкилирующими агентами, моноклональными антителами против CD20, ингибиторами сигнального пути B-клеточного рецептора, а также пуриновыми аналогами, включая флударабин/циклофосфамид/ритуксимаб. Было проведено сравнение эффективности назначения комбинации венетоклакса с ритуксимабом против сочетания бендамустина с ритуксимабом.
Наблюдения в течение медианных 23,4 месяца выявили превосходство группы венетоклакса над контрольной группой в том, что касается выживаемости без прогрессирования (PFS): для экспериментальной терапии медиана этого показателя достигнута не была, для химиотерапии она составила 18,1 месяцев (ОР 0,19 [95%: 0,13–0,28]; p<0,0001). PFS на протяжении двух лет отметился на уровне 81,5% против 27,8% — при наличии делеции 17p, и в пределах 85,9% против 41,0% — при отсутствии такой мутации.
Группа венетоклакса также продемонстрировала лучшую частоту общего ответа (ORR): 92% против 72%, включая полный ответ (CR) или полный ответ с неполным восстановлением костного мозга (CRi), на которые вышли соответственно 8% и 4% пациентов, и частичный ответ (PR), который зафиксирован у 82% и 68% участников. Минимально остаточная болезнь (MRD) в образце периферической крови по истечении девяти месяцев лечения не выявлена у 62,4% против 13,3% испытуемых.
Венетоклакс (venetoclax), будучи BH3-миметиком, стал первым препаратом из класса избирательных ингибиторов белка под названием B-клеточная лимфома-2 (Bcl-2), блокирующего апоптоз клеток. Сверхэкспрессия Bcl-2 при некоторых лимфоидных злокачественных новообразованиях определяет усиленную резистентность к химиотерапии. Венетоклакс помогает с ней справиться посредством прямого связывания с Bcl-2, замещения проапоптозных белков вроде Bcl-2-подобного протеина 11 (BIM), запуска пермеабилизации внешней митохондриальной мембраны, активации каспаз.
https://www.youtube.com/watch?v=riDtToyyQfA
За «Венклекстой»/«Венкликсто» стоят «ЭббВи» (AbbVie) и «Рош» (Roche), тогда как ритуксимабом, моноклональным антителом против CD20, швейцарский фармгигант занимается самостоятельно.
У партнеров есть обширные планы на дальнейшее укрепление рыночных позиций венетоклакса:
- вывод его в разряд перволинейной терапии хронического лимфолейкоза; замена ритуксимаба «Газивой» (Gazyva, обинутузумаб), более совершенным моноклональным антителом против CD20; использование совместно с «Имбрувикой» (Imbruvica, ибрутиниб), ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK);
- назначение в терапии рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза (AML) в сочетании с «Котелликом» (Cotellic, кобиметиниб), избирательным MEK-ингибитором, или идасанутлином (idasanutlin), избирательным MDM2-антагонистом, — среди пациентов, которым не подходят цитотоксические агенты;
- применение в случае рецидивирующего или рефрактерного миелодиспластического синдрома (MSD) как монотерапевтически, так и в комбинации с гипометилирующим азацитидином;
- использование при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе вкупе с «Котелликом» и «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб), моноклональным антителом против PD-L1; вместе с кортикостероидным дексаметазоном и протеасомным ингибитором «Велкейдом» (Velcade, бортезомибом) или «Кипролисом» (Kyprolis, карфилзомиб);
- лечение B-клеточных подтипов неходжкинской лимфомы (NHL): мантийноклеточной лимфомы (MCL), макроглобулинемии Вальденстрёма (WM), диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), фолликулярной лимфомы (FL).
