Главное
«Сембликс» (Scemblix, асциминиб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов по двум показаниям:
- хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе и положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+), ранее проходивший терапии двумя или более тирозинкиназными ингибиторами;
- Ph+ хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе и с мутацией T315I.
«Сембликс», предложенный «Новартис» (Novartis), получил регуляторное одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). При этом по первому показанию разрешение выдано условно, то есть новинке еще предстоит подтвердить собственную эффективность.
На рынке существует немало тирозинкиназных ингибиторов против хронического миелолейкоза, однако в ряде случаев пациенты сталкиваются, во-первых, с резистентностью к лечению или его непереносимостью, во-вторых, с побочными реакциями, вынуждающими прекращать терапию. Появление «Сембликса», располагающего новым механизмом действия, должно помочь справиться с указанными проблемами.
«Сембликс»: механизм действия асциминиба
Асциминиб (asciminib, ABL001) — пероральный низкомолекулярный аллостерический тирозинкиназный ингибитор слитого белка BCR-ABL1. Последний, будучи продуктом реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22 (филадельфийская хромосома), является конститутивно активной тирозинкиназой, ответственной за онкогенную трансформацию клеток. Постоянная активность этого онкобелка наделяет клетку способностью делиться без воздействия факторов роста, что определяет ее избыточную пролиферацию.
Асциминиб, разработанный с прицелом на обход терапевтической резистентности и непереносимости, является первым представителем ингибиторов STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket). Асциминиб связывается с миристоиловым карманом ABL1, а не его АТФ-связывающим доменом. Это приводит к блокированию BCR-ABL1 в неактивной конформации, что отражается подавлением BCR-ABL1-опосредованной пролиферации и усилением апоптоза гематологических злокачественных клеток с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+).
Предложено немало тирозинкиназных ингибиторов BCR-ABL1, одобренных в лечении хронического миелолейкоза. Но все они представляют собой АТФ-конкурентные ингибиторы ABL1, то есть работают путем связывания с сайтом АТФ, притом что приобретенные мутации в последнем обнаруживаются у приблизительно половины пациентов с резистентным заболеванием, и это делает терапию неэффективной.
Среди таких препаратов: «Гливек» (Gleevec/Glivec, иматиниб), «Тасигна» (Tasigna, нилотиниб), «Спрайсел» (Sprycel, дасатиниб), «Бозулиф» (Bosulif, бозутиниб), «Айклусиг» (Iclusig, понатиниб).
«Сембликс»: терапевтическая эффективность и безопасность асциминиба
Клиническое исследование ASCEMBL (NCT03106779) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) проверило асциминиб в лечении взрослых пациентов (n=233) с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, которые прежде проходили терапию двумя или более тирозинкиназными ингибиторами (TKI).
Испытуемым назначали асциминиб 40 мг дважды в день или бозутиниб 500 мг раз в день — до момента неприемлемой токсичности или безрезультатности терапии.
Медиана лечения «Сембликсом» составила 67 недель (0,1–162), «Бозулифом» — 30 недель (1–149).
Среди основных характеристик участников: 52% женщин, медиана возраста 52 года (19–83), ранее прошли 2, 3, 4, 5 или более линий TKI-терапии соответственно 48%, 31%, 15%, 6%.
По истечении 24 недель частота большого молекулярного ответа (MMR) [BCR-ABL1IS ≤ 0,1%] составила 25% (95% ДИ: 19–33) в группе асциминиба — против 13% (95% ДИ: 6,5–23) в группе бозулифа. Разница, скорректированная по исходному статусе большого цитогенетического ответа (MCyR), получилась равной 12% (95% ДИ: 2,2–22; p=0,029).
Частота полного цитогенетического ответа (CCyR) [Ph‑хромосома в метафазах не определяется, то есть 0% Ph+ метафаз в аспирате костного мозга] вышла к 41% (95% ДИ: 31–51) — против 24% (95% ДИ: 14–37).
По прошествии 48 недель частота MMR составила 29% (95% ДИ: 22–37) — против 13% (95% ДИ: 6,5–23).
Медиана наблюдений в 20 месяцев (от 1 дня до 36 месяцев) не позволила установить медиану длительности ответа (DoR) среди пациентов, достигших MMR.
Что примечательно, пропорция пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных явлений, в группе «Сембликса» оказалась более чем втрое меньше, чем в группе «Бозулифа»: 7% против 25%.
Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение асциминиба в сравнении с бозутинибом: инфекции верхних дыхательных путей (у 26% пациентов — против 12%), костно-мышечная боль (22% против 16%), головная боль (19% против 15%), усталость (17% против 11%), сыпь (17% против 30%), гипертония (13% против 5%), артралгия (12% против 4%), диарея (12% против 71%), тошнота (12% против 46%), боль в животе (10% против 24%).
Клиническое исследование NCT02081378 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) оценило эффективность асциминиба в лечении взрослых пациентов (n=45) с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе и наличием мутации T315I. Последняя, встречающаяся в 20% случаев всех мутаций, связана с резистентностью ко всем тирозинкиназным ингибиторам за исключением понатиниба.
Участникам назначали асциминиб 200 мг дважды в день — до момента неприемлемой токсичности или безрезультатности терапии.
После 24 недель лечения статус MMR был зафиксирован у 42% испытуемых (n=19/45, 95% ДИ: 28–58), после 96 недель — у 49% (n=22/45, 95% ДИ: 34–64). Медиана продолжительности терапии составила 108 недель (2–215).
