«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.

«Инстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря

Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.

Коротко

  • «Ферджин» (FerGene) сообщила об успешности опорных клинических испытаний, проверивших надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec) — экспериментальную генную терапию высокозлокачественного рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (NMIBC), не реагирующего на назначение иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).
  • Рак мочевого пузыря входит в первую десятку самых распространенных онкологических заболеваний: в мире в 2018 году было поставлено почти 550 тыс. его диагнозов. Патология, которая в 90% случаев представлена уротелиальной карциномой и которой чаще всего страдают мужчины старше 55 лет, классифицируется на немышечно-инвазивный (три четверти диагнозов) и мышечно-инвазивный рак — в зависимости от глубины его прорастания. Точная причина неизвестна: мультифакторная этиология включает сочетание воздействия окружающей среды, хронического раздражения мочевого пузыря, генетику. Основным фактором риска является табакокурение (активное и пассивное). Пятилетняя относительная выживаемость составляет 70% при локализованном заболевании, 35% — местнораспространенном, 5% — с отдаленными метастазами.
  • Стандартом терапии рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой является трансуретральная полная резекция всех видимых опухолей с последующей однократной внутрипузырной дозой химиопрепаратов. Дальнейшая адъювантная терапия, исходящая из клинической стадии заболевания и стратификации риска, может включать внутрипузырную вакцинацию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), внутрипузырную химиотерапию, радикальную цистэктомию. Поддерживающая терапия предполагает повторные инстилляции БЦЖ и курсы химиопрепаратов. Рецидивирующее или персистирующее заболевание, которое отмечается у 60% пациентов, требует очередного применения БЦЖ, методов сохранения мочевого пузыря (иммунотерапия, химиотерапия, аппаратная терапия, комбинированное лечение) или радикальной цистэктомии.
«Инстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря
Оценка злокачественности и стадирование рака мочевого пузыря. Изображение: Nat Rev Cancer. 2015 Jan;15(1):25-41.
  • Приблизительно 30% пациентов не отвечают на БЦЖ и свыше 50%, вначале отреагировавших на нее, впоследствии сталкиваются с рецидивом и прогрессированием заболевания. И потому, если надофараген фираденовек будет одобрен, появятся дополнительные шансы обойтись без радикальной цистэктомии — сложной и кардинальным образом изменяющей жизнь хирургической процедуры, в ходе которой, помимо полного удаления мочевого пузыря, зачастую требуется резекция окружающих органов и тканей: простаты, матки, фаллопиевых труб, яичников, шейки матки, части влагалища.
ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Подробности

Надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec, rAd–IFN/Syn3), также известный как «Инстиладрин» (Instiladrin), — генотерапевтический препарат, построенный на базе нереплицирующегося рекомбинантного аденовирусного вектора (rAd), несущего ген интерферона альфа-2b (IFNα-2b) человека. Надофараген фираденовек инфицирует выстилающие мочевой пузырь эпителиальные клетки, причем полиамидный сурфактант Syn3 способствует процессу трансдукции. Ген IFN-α2b встраивается в клеточную ДНК, что приводит к синтезу и экспрессии большого количества IFN-α2b.

Интерферон альфа-2b относится к интерферонам I типа — большой подгруппе интерфероновых белков, являющихся естественными регуляторами активности иммунной системы. Интерфероны активирует транскрипцию и трансляцию генов, ответственных за продукцию определенных ферментов, подавление клеточной пролиферации, а также иммуномодулирующую активность, включая фагоцитарную активность макрофагов и усиление специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней.

Клинические испытания NCT02773849 фазы III (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) охватили взрослых пациентов (n=157) с высокозлокачественным раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (NMIBC). Участники должны были уже пройти не менее двух курсов БЦЖ за 12-месячный период: либо минимум 5–6 индукционных инстилляций и минимум 2–3 поддерживающих инстилляций, либо минимум 2–6 инстилляций в ходе второго индукционного курса. Проверялась гипотеза, что надофараген фираденовек, назначаемый внутрипузырно каждые три месяца, окажется эффективным среди пациентов, заболевание которых рецидивировало и вряд ли ответит на повторное назначение БЦЖ.

Первичная конечная точка была установлена частотой полного ответа (CR), как отсутствием рецидива высокозлокачественного заболевания (согласно цитологии мочи, цистоскопии и биопсии мочевого пузыря), у пациентов с карциномой in situ (CIS) с сопутствующим высокозлокачественным Ta или T1 папиллярным новообразованием либо без такового (CIS ± Ta/T1).

НЕ ПРОПУСТИТЕ

По прошествии трех месяцев терапии к указанному показателю вышли 53,4% (n=55/103) испытуемых, причем по истечении 12 месяцев лечения 24,3% (n=25/103) продолжали оставаться в статусе полной ремиссии. Выживаемость без высокозлокачественного рецидива (HGRF) среди пациентов с папиллярным новообразованием составила 72,9% (n=35/48) и 43,8% (n=21/48) — соответственно по прошествии трех и 12 месяцев терапии.

«Инстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря«Ферджин» — новое фармпредприятие, запущенное в конце ноября 2019 года силами швейцарской «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals) и инвестиционного фонда Blackstone Life Sciences. Компания, в которую партнеры совместно вложили 570 млн долларов, занимается доведением до готовности надофарагена фираденовека с последующей его коммерциализацией.

Досье на регистрацию надофарагена фираденовека в ускоренном порядке уже принято, хотя дата вынесения решения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) не обозначена.

Мировые права на реализацию надофарагена фираденовека принадлежат «Ферринг», которая лицензировала этот препарат-кандидат у финской «Эф-кей-ди терапис» (FKD Therapies) в мае 2018 года. В свою очередь последняя в сентябре 2011 года получила экспериментальную генотерапию у «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в обмен предоставив долю в компании.

Тем временем «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), продвигаемый «Мерк и Ко» блокатор PD-1, обеспечил показатель CR на уровне 41,2% и 23,5% — на этапе трех и 12 месяцев терапии, осуществленной в клинических исследованиях KEYNOTE-057 (NCT02625961) фазы II среди такой же популяции пациентов (n=102) с NMIBC.

Другими словами, эффективность лечения высокозлокачественного рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой при помощи надофарагена фираденовека или пембролизумаба оказалась сходной. При этом генная терапия характеризуется более благоприятным профилем безопасности, нежели иммунотерапия.

ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ

Да, блокаторы PD-(L)1 одобрены в терапии запущенных форм рака мочевого пузыря — местнораспространенных или метастатических, и NMIBC для них является новой мишенью, причем весьма лакомой с точки зрения заработка, так как в данном случае речь идет о ранней форме заболевания, на которую приходится приблизительно три четверти всех случаев онкологического поражения мочевого пузыря.

Очевидно, надофарагену фираденовеку придется нелегко в прямом противостоянии с пембролизумабом, ведь «Мерк и Ко», которая долгие годы является единственным поставщиком БЦЖ в США и ряде других стран, вполне может объединить «Китруду» с вакциной в рамках единого терапевтического решения для NMIBC. Здесь усматривается аналогия с комплексной стратегией «Байер» (Bayer), которая привязывает к своим лекарственным средствам при раке печени: вначале назначают «Нексавар» (Nexavar, сорафениб), а затем, когда он перестает действовать, — «Стиваргу» (Stivarga, регорафениб).

Определенных успехов добилась «Сесен байо» (Sesen Bio), ранее называвшаяся «Илевен байотерапьютикс» (Eleven Biotherapeutics), экспериментальный внутрипузырный «Вициниум» (Vicinium, опортузумаб монатокс) которой вывел показатель CR для 40% пациентов (n=36/89) по прошествии трех месяцев клинических исследований VISTA (NCT02449239) фазы III, хотя, когда миновали 12 месяцев, полная ремиссия сохранилась лишь у 17% (n=15/89) испытуемых.

Опортузумаб монатокс (oportuzumab monatox) — иммунотоксин, состоящий из гуманизированного одноцепочечного вариабельного фрагмента моноклонального антитела против молекулы клеточной адгезии эпителия (EpCAM), конъюгированного с усеченной формой экзотоксина A синегнойной палочки. Поскольку при NMIBC наблюдается сверхэкспрессия мембранного белка EpCAM, препарат осуществляет таргетную доставку цитотоксической нагрузки в опухолевые клетки.

Прошедший клинические испытания BOND2 (NCT02365818) фазы II рекомбинантный онколитический аденовирус CG0070 авторства «Колд дженисис» (Cold Genesys), кодирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), обозначил выход к полной ремиссии для 30% и 21% пациентов — по прошествии 12 и 18 месяцев.

А вот израильской «Анкиано терапьютикс» (Anchiano Therapeutics) не повезло: в ноябре 2019 года пришлось свернуть программу инодифтагена викстеплазмида (inodiftagene vixteplasmid, BC-819) — весьма интересной генной терапии, но не обеспечившей должной частоты CR. Рекомбинантная плазмида ДНК, несущая ген цепи дифтерийного токсина A (dT-A) и протомор H19, вводится внутрипузырно. За счет того, что транскрипционные факторы H19 в избытке представлены в опухолевых клетках, осуществляется активация экспрессии dT-A, который подавляет синтез белков и вызывает смерть опухолевых клеток. Инодифтаген викстеплазмид не содержит гена цепи дифтерийного токсина B (dT-B), что предотвращает передачу цепи dT-A между клетками. Онкофетальный ген H19 высоко экспрессируется эмбриональными и некоторыми злокачественными тканями, но слабо представлен в нормальных взрослых тканях.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ