Главное
«Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения не реагирующего на назначение иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ) высокозлокачественного рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (NMIBC), с карциномой in situ (CIS), с папиллярной опухолью или без нее.
«Адстиладрин» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине декабря 2022 года для применения взрослыми пациентами.
Надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec), разработанный швейцарской «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals), представляет собой генно-терапевтическое лечение.
«Адстиладрин» поступит на американский рынок во второй половине 2023 года.
Прогнозируемая цена годового курса «Адстиладрин» находится в диапазоне 160–260 тыс. долларов.
Рак мочевого пузыря и его лечение
Рак мочевого пузыря входит в первую десятку самых распространенных онкологических заболеваний: в мире в 2020 году было поставлено почти 575 тыс. его диагнозов.
Патология, которая в 90% случаев представлена уротелиальной карциномой и которой чаще всего страдают мужчины старше 55 лет, классифицируется на немышечно-инвазивный (три четверти диагнозов) и мышечно-инвазивный рак — в зависимости от глубины прорастания в мышечный слой мочевого пузыря.
Точная причина рака мочевого пузыря неизвестна: мультифакторная этиология включает сочетание воздействия окружающей среды, хронического раздражения мочевого пузыря, генетику. Основным фактором риска является табакокурение (активное и пассивное).
Пятилетняя относительная выживаемость при раке мочевого пузыря составляет 70% при локализованном заболевании, 35% — местнораспространенном, 5% — с отдаленными метастазами.
Стандартом лечения рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (немышечно-инвазивного) является трансуретральная полная резекция всех видимых опухолей с последующей однократной внутрипузырной дозой химиопрепаратов.
Дальнейшая адъювантная терапия рака мочевого пузыря, отталкивающаяся от клинической стадии заболевания и стратификации риска, может включать внутрипузырную вакцинацию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), внутрипузырную химиотерапию, радикальную цистэктомию.
Поддерживающая терапия рака мочевого пузыря предполагает повторные инстилляции БЦЖ и курсы химиопрепаратов.
Рецидивирующее или персистирующее заболевание, которое отмечается у 60% пациентов, требует очередного применения БЦЖ, методов сохранения мочевого пузыря (иммунотерапия, химиотерапия, аппаратная терапия, комбинированное лечение) или радикальной цистэктомии.
Приблизительно 30% пациентов не отвечают на БЦЖ и свыше 50%, вначале отреагировавших на нее, впоследствии сталкиваются с рецидивом и прогрессированием заболевания. И потому, надофараген фираденовек предоставил дополнительные шансы обойтись без радикальной цистэктомии — сложной и кардинальным образом изменяющей жизнь хирургической процедуры, в ходе которой, помимо полного удаления мочевого пузыря, зачастую требуется резекция окружающих органов и тканей: простаты, матки, фаллопиевых труб, яичников, шейки матки, части влагалища.
«Адстиладрин»: механизм действия надофарагена фираденовека
Надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec, rAd–IFN/Syn3), получивший брендовое название «Адстиладрин» (Adstiladrin), — генно-терапевтический препарат, построенный на базе нереплицирующегося рекомбинантного аденовирусного вектора (rAd), несущего ген интерферона альфа-2b (IFNα-2b) человека.
Надофараген фираденовек инфицирует выстилающие мочевой пузырь уротелиальные клетки, причем входящий в состав лекарства полиамидный сурфактант Syn3 способствует процессу трансдукции. Ген IFN-α2b встраивается в клеточную ДНК, что приводит к синтезу и экспрессии большого количества IFN-α2b [1] [2] [3] [4].
Интерферон альфа-2b относится к интерферонам I типа — большой подгруппе интерфероновых белков, являющихся естественными регуляторами активности иммунной системы. Интерфероны активируют транскрипцию и трансляцию генов, ответственных за продукцию определенных ферментов, подавление клеточной пролиферации, а также иммуномодулирующую активность, включая фагоцитарную активность макрофагов и усиление специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней.
Внутрипузырные инстилляции рекомбинантного интерферона альфа-2b доказали свою клиническую эффективность при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря после БЦЖ [5]. Однако ответ на лечение продолжался недолго: вероятно, из-за короткого времени лекарственной экспозиции в 1–2 часа [6]. Генная терапия, этот момент корректирующий путем своего рода превращения клеток мочевого пузыря в цитокиновые микрофабрики, обеспечивает длительную локальную экспрессию интерферона альфа-2b, индуцирующего опухолевую регрессию [7].
«Адстиладрин»: из истории разработки надофарагена фираденовека
Весь тот долгий путь разработки, который прошел «Адстиладрин», следует считать показательным уроком, что не нужно сдаваться перед лицом каких бы то ни было препятствий.
Швейцарская «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals) лицензировала надофараген фираденовек у финской «Эф-кей-ди терапис» (FKD Therapies) в мае 2018 года. Последняя в сентябре 2011 года получила экспериментальную генотерапию у «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в обмен предоставив долю в компании.
В конце ноября 2019 года «Ферринг» и частный инвестиционный фонд Blackstone Life Sciences запустили совместное предприятие «Ферджин» (FerGene), в которое вложили соответственно 170 и 400 млн долларов в целях доведения надофарагена фираденовека до готовности с последующей коммерциализацией.
В середине октября 2022 года Blackstone вышла из партнерства с «Ферринг» по программе генной терапии рака мочевого пузыря — последняя вернула себе все права на надофараген фираденовек.
Отступление Blackstone связано, скорее всего, с затянувшимися проволочками в одобрении «Адстиладрина»: в мае 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отказалось регистрировать надофараген фираденовек, сославшись на несовершенство производственного контроля.
«Адстиладрин»: эффективность и безопасность лечения рака мочевого пузыря надофарагеном фираденовеком
Клиническое исследование NCT02773849 фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=157) с высокозлокачественным раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (NMIBC), не отвечающим на стандартную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).
Среди характеристик такого заболевания:
- персистирующая карцинома in situ либо высокозлокачественная опухоль Ta или T1 — на протяжении 6 месяцев, несмотря на прохождение адекватной терапии БЦЖ;
- рецидивы заболевания с высокозлокачественной опухолью Ta или T1 в течение 6 месяцев безрецидивного периода после терапии БЦЖ, а с карциномой in situ — в течение 12 месяцев;
- персистирующее заболевание либо с высокозлокачественной опухолью Ta или карциномой in situ, либо с прогрессированием до T1 после терапии БЦЖ.
Участники должны были ранее получить не менее двух курсов БЦЖ за 12-месячный период: либо минимум 5–6 индукционных инстилляций и минимум 2–3 поддерживающих инстилляции, либо минимум 2–6 инстилляций в ходе второго индукционного курса и без последующих поддерживающих инстилляций. Кроме того, испытуемые должны были пройти трансуретральную резекцию всех опухолей мочевого пузыря (компоненты Ta и T1).
Проверялась гипотеза, что надофараген фираденовек, назначаемый внутрипузырно каждые три месяца по 75 мл (3×1011 вирусных частиц/мл) [максимум 4 дозы], окажется эффективным среди пациентов, заболевание которых рецидивировало и вряд ли ответит на повторное назначение БЦЖ.
Испытуемые были разнесены на две когорты: когорта карциномы in situ, в которую вошли пациенты с таковой и высокозлокачественными опухолями Ta/T1 или без них, и когорта высокозлокачественных опухолей Ta/T1, включившая больных только с последними и без сопутствующей карциномы in situ.
Первичная конечная точка была установлена частотой полного ответа (CR), как отсутствием признаков заболевания (согласно цитологии мочи и цистоскопии), в когорте карциномы in situ.
По прошествии 3 месяцев лечения к указанному показателю вышли 53% (n=55/103) пациентов. Длительность CR составила медианных 9,7 месяца (9,2–NE).
По истечении 6, 9 и 12 месяцев лечения в статусе полной ремиссии продолжали оставаться 41% (n=42/103), 35% (n=36/103) и 24% (n=25/103) пациентов соответственно.
В когорте высокозлокачественных опухолей Ta/T1 безрецидивный статус (согласно цитологии мочи, цистоскопии и биопсии мочевого пузыря) на протяжении 3, 6, 9 и 12 месяцев оказался справедливым для 73% (n=35/48), 63% (n=30/48), 58% (n=28/48) и 44% (n=21/48) испытуемых. Длительность безрецидивного периода вышла к медианным 12,4 месяца (6,7–NE).
По итогам 12-месячных наблюдений к радикальной цистэктомии пришлось прибегнуть 26% (n=40/151) пациентов, включая 29% (n=30/103) и 21% (n=10/48) в когортах карциномы in situ и высокозлокачественных опухолей Ta/T1. Медиана времени до цистэктомии составила 8,9 и 8,3 месяца соответственно. 24-месячный период без необходимости в цистэктомии смогли выдержать совокупно 65% пациентов (n=97/151).
Последующие наблюдения среди пожелавших продолжить лечение испытуемых, которым назначали «Адстиладрин» каждые 3 месяца, показали, что по прошествии 24 месяцев после начала терапии в когортах карциномы in situ и высокозлокачественных опухолей Ta/T1 отсутствие рецидива оказалось справедливым для 19% (n=20/103) и 33% (n=16/48) пациентов. Радикальная цистэктомия была выполнена для 32% (n=33/103) и 23% (n=11/48).
По итогам частота выживаемости без цистэктомии составила 65% и 70%, тогда как общей выживаемости — 94% и 93%.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение «Адстиладрина»: выделения возле катетера во время инстилляций, усталость, спазмы мочевого пузыря, неотложные позывы к мочеиспусканию. В большинстве случаев указанные события носили легко-умеренную степень тяжести и были преходящими.
Экспертные комментарии
Строго говоря, «Адстиладрин» не является генной терапией в классическом понимании этой модальности лечения. Надофараген фираденовек не изменяет и не исправляет генетический дефект, лежащий в основе заболевания, — препарат обеспечивает доставку генетической последовательности для локальной выработки интерферона альфа-2b, характеризующегося противоопухолевой активностью.
«Адстиладрин» требует многократного применения (каждые 3 месяца). Общеизвестно, что повторному введению в организм какого-либо аденовирусного вектора сопутствует риск опасной иммуногенности в виде массивного нейтрализующего ответа антител. Впрочем, не исключено, в случае «Адстиладрин» этот риск совсем небольшой.
Во-первых, мочевой пузырь, в который препарат поступает через катетер, является более иммунопривилегированным, нежели считалось ранее. Во-вторых, доставляется относительно небольшая доза вирусных частиц, причем исключительно локально. В-третьих, используемый рекомбинантный аденовирусный вектор серотипа 5, возможно, избавлен от серьезной иммуногенности, поскольку разработан сообразно современным научным знаниям.
Прямым конкурентом «Адстиладрина» выступает «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), который в январе 2020 года был одобрен FDA по точно такому же показанию.
После 3 месяцев лечения пембролизумаб обеспечил полный ответ для 41% пациентов и медиану длительности ответа на уровне 16,2 месяца — против 53% и 9,7 месяца при применении «Адстиладрина». По прошествии 12 месяцев в статусе полной ремиссии продолжали оставаться 19% — против 24%.
Другими словами, эффективность лечения высокорискового рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой при помощи надофарагена фираденовека оказалась сходной с таковой для пембролизумаба. При этом этой генной терапии всё же свойственен более благоприятный профиль безопасности — в сравнении с иммунотерапией.
Следует, впрочем, понимать, что «Адстиладрин» по сути не совершил революционных изменений: по ходу прогрессирования заболевания результативность лечения снижается до удручающих показателей. Тем не менее потребность в подобной терапии, когда БЦЖ перестает справляться, бесспорно велика.
Блокаторы PD-(L)1 одобрены в лечении запущенных форм рака мочевого пузыря, местнораспространенных или метастатических. Немышечно-инвазивное заболевание для них является весьма лакомой мишенью с точки зрения заработка, так как в данном случае речь идет о более ранней, преметастатической стадии патологического процесса, на которую приходится приблизительно три четверти всех случаев онкологического поражения мочевого пузыря.
Надофарагену фираденовеку, очевидно, придется нелегко в прямом противостоянии с пембролизумабом, ведь «Мерк и Ко», которая долгие годы является единственным поставщиком БЦЖ в США и ряде других стран, вполне может объединить «Китруду» с этой вакциной в рамках сопряженного терапевтического решения. Здесь усматривается аналогия с комплексной стратегией «Байер» (Bayer), которая привязывает пациентов и врачей к своим лекарственным средствам при раке печени: вначале назначают «Нексавар» (Nexavar, сорафениб), а затем, когда он перестает действовать, применяют «Стиваргу» (Stivarga, регорафениб).
Тем временем в свете острой нехватки БЦЖ, отмечаемой во всём мире, академические учреждения США осуществляют клиническое испытание BRIDGE (NCT05538663) фазы III, тестирующее альтернативное лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря — в лице химиотерапевтической комбинации из гемцитабина и доцетаксела.
Экспериментальный конвейер
Успехи «Китруды» заставили других фармигроков проводить клиническую проверку своих блокаторов PD-(L)1 в задаче лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, в том числе в сочетании с пресловутой БЦЖ. Этим занимаются «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), «Рош» (Roche), «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Пфайзер» (Pfizer), «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), соответственно обкатывающие «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), сасанлимаб (sasanlimab), цетрелимаб (cetrelimab).
Была надежда, что FDA даст зеленый свет «Имьюнитибайо» (ImmunityBio) и ее комбинации из БЦЖ и экспериментального иммунопрепарата «Анктива» (Anktiva, инбакицепт), продемонстрировавшей более чем приличные результаты в продолжающемся опорном клиническом испытании QUILT-3.032 (NCT03022825) фазы II/III. Однако в начале мая 2023 года регулятор отказал, сославшись на производственные недочеты.
Иммунологический коктейль, изученный на пациентах (n=160) с высокозлокачественным немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, переставшим отвечать на БЦЖ, в период двухлетних наблюдений обеспечил 99-процентную вероятность общей выживаемости и более чем 90-процентную вероятность обойтись без цистэктомии.
Так, к статусу полного ответа были выведены 71% пациентов с карциномой in situ, длительность ремиссии составила медианных 24,1 месяца, цистэктомии удалось избежать 91% больных, частота 24-месячной выживаемости без прогрессирования (до мышечно-инвазивного рака) составила 96%. В когорте пациентов с папиллярной опухолью 12- и 24-месячная частота выживаемости без признаков заболевания получилась равной 57% и 48%, притом что 95% испытуемых цистэктомия не потребовалась.
Инбакицепт (inbakicept, N-803) представляет собой слитый белок, составленный из суперагониста интерлейкина 15, который стимулирует экспансию естественных киллеров (NK) и эффекторных T-клеток CD8+ без сопутствующей стимуляции регуляторных T-клеток, сдерживающих иммунный ответ, и альдоксорубицина (aldoxorubicin) — фирменного альбумин-связанного комплекса доксорубицина, который накапливается преимущественно в опухолевой среде с низким уровнем pH.
В начале 2024 года «Си-джи онколоджи» (CG Oncology), ранее называвшаяся «Колд дженисис» (Cold Genesys), завершит клиническое исследование BOND-003 (NCT04452591) фазы III, тестирующее лечение онколитическим вирусом нереагирующего на БЦЖ немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.
Кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec, CG0070) — рекомбинантный онколитический аденовирус, кодирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), иммуногемопоэтический цитокин с противоопухолевой активностью. Кретостимоген гренаденорепвек избирательно инфицирует и реплицируется в опухолевых клетках, приводя к их лизису. Параллельно GM-CSF способствует цитотоксическому T-клеточному ответу, индуцирующему иммуноопосредованную гибель опухолевых клеток.
В клиническом испытании BOND-002 (NCT02365818) фазы II мононазначение кретостимогена гренаденорепвека привело к полному ответу на уровне 44%, 30% и 23% — по прошествии 6, 12 и 18 месяцев. Добавление пембролизумаба, изученное в CORE-001 (NCT04387461) фазы II, улучшило исходы, наделив статусом ремиссии 82%, 81% и 68% пациентов — по истечении 6, 9 и 12 месяцев.
Определенных успехов добилась «Сесен байо» (Sesen Bio), ранее называвшаяся «Илевен байотерапьютикс» (Eleven Biotherapeutics) и в марте 2023 года слившаяся с «Карисма терапьютикс» (Carisma Therapeutics), экспериментальный «Вицинеум» (Vicineum, опортузумаб монатокс) которой по прошествии трех месяцев клинического исследования VISTA (NCT02449239) фазы III вывел 40% пациентов к полному ответу, хотя, когда миновали 12 месяцев, полная ремиссия сохранилась лишь у 17% испытуемых.
Опортузумаб монатокс (oportuzumab monatox, VB4-845) — иммунотоксин, состоящий из гуманизированного одноцепочечного вариабельного фрагмента моноклонального антитела против молекулы клеточной адгезии эпителия (EpCAM), конъюгированного с усеченной формой экзотоксина A синегнойной палочки. Поскольку при NMIBC наблюдается сверхэкспрессия мембранного белка EpCAM, препарат осуществляет таргетную доставку цитотоксической нагрузки в опухолевые клетки.
Израильской «Анкиано терапьютикс» (Anchiano Therapeutics), в марте 2021 года объединившейся с местной «Кемоумаб» (Chemomab) и теперь называющейся «Кемоумаб терапьютикс» (Chemomab therapeutics), не повезло: в ноябре 2019 года пришлось свернуть программу весьма интересной генной терапии, но не обеспечившей должной частоты ремиссии.
Инодифтаген викстеплазмид (inodiftagene vixteplasmid, BC-819) — рекомбинантная плазмида ДНК, несущая ген цепи дифтерийного токсина A (dT-A) и протомор H19. За счет того, что транскрипционные факторы H19 в избытке представлены в опухолевых клетках, осуществляется активация экспрессии dT-A, который подавляет синтез белков и вызывает гибель опухолевых клеток. Инодифтаген викстеплазмид не содержит гена цепи дифтерийного токсина B (dT-B), что предотвращает передачу цепи dT-A между клетками. Онкофетальный ген H19 высоко экспрессируется эмбриональными и некоторыми злокачественными тканями, но слабо представлен в нормальных взрослых тканях.
