«Илай Лилли» (Eli Lilly) и «АстраЗенека» (AstraZeneca) остановили клинические исследования AMARANTH и DAYBREAK-ALZ фазы III, изучавшие препарат-кандидат ланабецестат (lanabecestat), пероральный ингибитор бета-секретазы (BACE), на пациентах с ранней болезнью Альцгеймера и легкой деменцией на ее же фоне. Решение принято после того, как независимый комитет по мониторингу данных установил, что экспериментальная молекула не сможет добраться до первичных конечных точек по завершении испытаний. В рамках AMARANTH осуществлялась проверка ежедневного назначения 20 или 50 мг ланабецестата на протяжении 104 недель в попытках показать улучшения по шкале когнитивных функций ADAS-Cog13. DAYBREAK-ALZ, преследовавшие такую же цель, тестировали аналогичные дозы препарата сроком 156 недель.
Болезнь Альцгеймера — фатальное заболевание, характеризующееся прогрессирующим ухудшением памяти и других когнитивных способностей. Развивающаяся на ее фоне деменция является самой распространенной, встречаясь в 60–70% случаев деменции по какой-либо причине. Ежегодно диагностируется почти 10 млн новых случаев деменции, всего же оценочно 50 млн человек живут с этим инвалидизирующим состоянием. В 2015 году общемировые социоэкономические затраты, обусловленные деменцией, составили 818 млрд долларов, и в этом году могут перейти порог в 1 трлн долларов.
Что касается BACE-ингибиторов, призванных блокировать процесс образования амилоидных бета-пептидов, агрегирующих в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, в мае «Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), свернула разработку атабецестата (atabecestat) ввиду его токсичности, а в феврале «Мерк и Ко» (Merck & Co.) окончательно похоронила верубецестат (verubecestat) из-за недостатка эффективности.
Между тем буквально на днях «Эйсай» (Eisai) и «Байоджен» (Biogen) анонсировали успехи BACE-ингибитора эленбецестата (elenbecestat), находящегося в клинических исследованиях Study 202 фазы II среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями или легко-умеренной деменцией вследствие болезни Альцгеймера (включая ее продромальную стадию) с амилоидной патологией, подтвержденной на позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
«Илай Лилли» располагает приличным конвейером экспериментальных молекул против болезни Альцгеймера. Так, моноклональное антитело LY3002813 распознает пироглутаматную форму бета-амилоида, AβpE3-42, которая характеризуется высокой предрасположенностью к агрегации в амилоидные бляшки и клеточной токсичностью. Большинство антител против бета-амилоида связывают его различные растворимые олигомеры и нерастворимые фибриллы, однако характеризуются низкой аффинностью к депонированным бляшкам. Задача LY3002813 состоит как раз в клиренсе имеющегося в головном мозге бета-амилоида, а не предотвращении отложения новых бляшек или разрастания существующих. Есть мнение, что LY3002813 сможет достойно показать себя в комбинации с BACE-ингибитором LY3202626.
Моноклональное антитело LY3303560 связывает и нейтрализует растворимые агрегаты тау-белка — еще одной предполагаемой причины развития болезни Альцгеймера. Совместное с «АстраЗенека» моноклональное антитело MEDI1814 нацелено против Aβ1-42 — более токсичной формы бета-амилоида в сравнении с более растворимой формой Aβ1-40, с которой не справился соланезумаб (solanezumab). Разрушительная катастрофа последнего стала настоящим ударом по сторонникам амилоидной гипотезы.
Несмотря на отсутствие явных подтверждений состоятельности амилоидной гипотезы как первопричины болезни Альцгеймера, фармотрасль продолжает прорабатывать ее со всех сторон. Сейчас фокус внимания направлен на изучение предсимптоматических пациентов: считается, что они вполне могут ответить на терапию, устраняющую амилоидные отложения или предотвращающую их образование. Другими словами, коль не получилось лечить заболевание, пришло время заняться его профилактикой.
В конце 2019 года начнут появляться первые результаты клинических испытаний DIAN-TU фазы II/III, спонсируемых Вашингтонским университетом и проверяющих моноклональные антитела против бета-амилоида соланезумаб и гантенерумаб (gantenerumab) и BACE-ингибитор JNJ-54861911. Участники отобраны по критерию наличия мутации, определяющей развитие болезни Альцгеймера, либо 50-процентного шанса на мутацию, вызывающую аутосомно-доминантную болезнь Альцгеймера, то есть когда у родителей или родных братьев и сестер была известная альцгеймеровская мутация. Наследственная предрасположенность к болезни Альцгеймера с ранним началом, на которую приходится 5–10% случаев этого нейродегенеративного заболевания, связана с мутациями в одном из трех генов: пресенилин-1 (PSEN1), пресенилин-2 (PSEN2), предшественник бета-амилоида (APP).
Комплексная природа болезни Альцгеймера продолжает ставить перед фармсообществом задачу, успешно решить которую пока не удалось никому. Многочисленные неудачи, продолжающие преследовать разработчиков новых медикаментов, уже стали привычным делом. В период 2002–2012 гг. изучение проходили 244 лекарственных соединения, проверявшиеся в 413 клинических испытаниях, но по итогам только один препарат получил регуляторное одобрение. Другими словами, вероятность успешного вывода на рынок нового лекарства против болезни Альцгеймера составляет более чем скромных 0,4%.
На сегодня для терапии болезни Альцгеймера разрешены пять препаратов: ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил) и антагонист NMDA-рецептора мемантин. Их результативность весьма низка, никакой из медикаментов не замедляет и не останавливает прогрессирование заболевания.