«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

Ланабецестат против болезни Альцгеймера: ничего не получилось

Экспериментальный BACE-ингибитор никак не восстановил нарушенные когнитивные способности.

«Илай Лилли» (Eli Lilly) и «АстраЗенека» (AstraZeneca) остановили клинические исследования AMARANTH и DAYBREAK-ALZ фазы III, изучавшие препарат-кандидат ланабецестат (lanabecestat), пероральный ингибитор бета-секретазы (BACE), на пациентах с ранней болезнью Альцгеймера и легкой деменцией на ее же фоне. Решение принято после того, как независимый комитет по мониторингу данных установил, что экспериментальная молекула не сможет добраться до первичных конечных точек по завершении испытаний. В рамках AMARANTH осуществлялась проверка ежедневного назначения 20 или 50 мг ланабецестата на протяжении 104 недель в попытках показать улучшения по шкале когнитивных функций ADAS-Cog13. DAYBREAK-ALZ, преследовавшие такую же цель, тестировали аналогичные дозы препарата сроком 156 недель.

Болезнь Альцгеймера — фатальное заболевание, характеризующееся прогрессирующим ухудшением памяти и других когнитивных способностей. Развивающаяся на ее фоне деменция является самой распространенной, встречаясь в 60–70% случаев деменции по какой-либо причине. Ежегодно диагностируется почти 10 млн новых случаев деменции, всего же оценочно 50 млн человек живут с этим инвалидизирующим состоянием. В 2015 году общемировые социоэкономические затраты, обусловленные деменцией, составили 818 млрд долларов, и в этом году могут перейти порог в 1 трлн долларов.

Что касается BACE-ингибиторов, призванных блокировать процесс образования амилоидных бета-пептидов, агрегирующих в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, в мае «Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), свернула разработку атабецестата (atabecestat) ввиду его токсичности, а в феврале «Мерк и Ко» (Merck & Co.) окончательно похоронила верубецестат (verubecestat) из-за недостатка эффективности.

Между тем буквально на днях «Эйсай» (Eisai) и «Байоджен» (Biogen) анонсировали успехи BACE-ингибитора эленбецестата (elenbecestat), находящегося в клинических исследованиях Study 202 фазы II среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями или легко-умеренной деменцией вследствие болезни Альцгеймера (включая ее продромальную стадию) с амилоидной патологией, подтвержденной на позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

«Илай Лилли» располагает приличным конвейером экспериментальных молекул против болезни Альцгеймера. Так, моноклональное антитело LY3002813 распознает пироглутаматную форму бета-амилоида, AβpE3-42, которая характеризуется высокой предрасположенностью к агрегации в амилоидные бляшки и клеточной токсичностью. Большинство антител против бета-амилоида связывают его различные растворимые олигомеры и нерастворимые фибриллы, однако характеризуются низкой аффинностью к депонированным бляшкам. Задача LY3002813 состоит как раз в клиренсе имеющегося в головном мозге бета-амилоида, а не предотвращении отложения новых бляшек или разрастания существующих. Есть мнение, что LY3002813 сможет достойно показать себя в комбинации с BACE-ингибитором LY3202626.

Моноклональное антитело LY3303560 связывает и нейтрализует растворимые агрегаты тау-белка — еще одной предполагаемой причины развития болезни Альцгеймера. Совместное с «АстраЗенека» моноклональное антитело MEDI1814 нацелено против Aβ1-42 — более токсичной формы бета-амилоида в сравнении с более растворимой формой Aβ1-40, с которой не справился соланезумаб (solanezumab). Разрушительная катастрофа последнего стала настоящим ударом по сторонникам амилоидной гипотезы.

eli illys clinical stage alzheimers pipeline - Ланабецестат против болезни Альцгеймера: ничего не получилось

Конвейер разрабатываемых «Илай Лилли» (Eli Lilly) препаратов против болезни Альцгеймера. Изображение: EP Vantage.Несмотря на отсутствие явных подтверждений состоятельности амилоидной гипотезы как первопричины болезни Альцгеймера, фармотрасль продолжает прорабатывать ее со всех сторон. Сейчас фокус внимания направлен на изучение предсимптоматических пациентов: считается, что они вполне могут ответить на терапию, устраняющую амилоидные отложения или предотвращающую их образование. Другими словами, коль не получилось лечить заболевание, пришло время заняться его профилактикой.

В конце 2019 года начнут появляться первые результаты клинических испытаний DIAN-TU фазы II/III, спонсируемых Вашингтонским университетом и проверяющих моноклональные антитела против бета-амилоида соланезумаб и гантенерумаб (gantenerumab) и BACE-ингибитор JNJ-54861911. Участники отобраны по критерию наличия мутации, определяющей развитие болезни Альцгеймера, либо 50-процентного шанса на мутацию, вызывающую аутосомно-доминантную болезнь Альцгеймера, то есть когда у родителей или родных братьев и сестер была известная альцгеймеровская мутация. Наследственная предрасположенность к болезни Альцгеймера с ранним началом, на которую приходится 5–10% случаев этого нейродегенеративного заболевания, связана с мутациями в одном из трех генов: пресенилин-1 (PSEN1), пресенилин-2 (PSEN2), предшественник бета-амилоида (APP).

alzheimers disease preventive trials - Ланабецестат против болезни Альцгеймера: ничего не получилось
Клинические испытания лекарственных соединений для профилактики болезни Альцгеймера. Изображение: EP Vantage.

Комплексная природа болезни Альцгеймера продолжает ставить перед фармсообществом задачу, успешно решить которую пока не удалось никому. Многочисленные неудачи, продолжающие преследовать разработчиков новых медикаментов, уже стали привычным делом. В период 2002–2012 гг. изучение проходили 244 лекарственных соединения, проверявшиеся в 413 клинических испытаниях, но по итогам только один препарат получил регуляторное одобрение. Другими словами, вероятность успешного вывода на рынок нового лекарства против болезни Альцгеймера составляет более чем скромных 0,4%.

На сегодня для терапии болезни Альцгеймера разрешены пять препаратов: ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил) и антагонист NMDA-рецептора мемантин. Их результативность весьма низка, никакой из медикаментов не замедляет и не останавливает прогрессирование заболевания.

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR