«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Biogen выпустит усовершенствованную версию «Текфидеры»

Регистрационная заявка на дироксимелфумарат будет подана в четвертом квартале.

Дироксимелфумарат (diroximel fumarate).

Коротко

  • «Алкермес» (Alkermes) получила от «Байоджен» (Biogen) 50 млн долларов поэтапных выплат, после того как последняя провела обзор предварительных данных по желудочно-кишечной переносимости препарата-кандидата BIIB098 (дироксимелфумарат). Экспериментальное пероральное лекарство проходит клинические испытания фазы III среди пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза.
  • В рамках соглашения, заключенного в ноябре 2017 года, «Байоджен», купившая у «Алкермес» мировые права на реализацию BIIB098, заплатила 28 млн долларов авансом, а также пообещала до 200 млн долларов по мере достижения определенных этапов развития проекта и двузначное роялти от продаж готового лекарственного средства.
  • BIIB098 выступает улучшенной с позиции безопасности версией «Текфидеры» (Tecfidera, диметилфумарат) — бестселлера «Байоджен», заработавшего 3,97 и 4,21 млрд долларов в 2016 и 2017 гг. Опять же если патентная защита «Текфидеры» истечет в 2028 году, то новинка находится под интеллектуальным щитом до 2033 года. Заявка в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на регистрацию BIIB098 ожидается к подаче в четвертом квартале.

Подробности

Пероральный «Текфидера» авторства «Байоджен» получил одобрение в марте 2013 года для терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза. Назначение диметилфумарата по 240 мг дважды в день пациентам с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS) обеспечило выход к следующим показателям по истечении двух клинических испытаний длительностью два года каждое:

  • снижение риска рецидива относительно плацебо: на 49% (в первом исследовании) и 34% (во втором);
  • частота рецидивов в пересчете на год: 0,172 и 0,224;
  • снижение риска прогрессирования инвалидизации относительно плацебо: на 38% и 21%;
  • усредненное число новых или увеличивающихся T2-поражений на МРТ-изображениях: 2,6 и 5,1;
  • усредненное число T1-поражений на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием: 0,1 и 0,5;
  • усредненное число новых гипоинтенсивных T2-поражений на МРТ-изображениях: 1,5 и 3,0.

Среди наиболее часто встречающихся побочных реакций «Текфидеры» — легко-умеренные проблемы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): боль в животе, диарея, тошнота, рвота, диспепсия, гастрит. По ходу курса лечения указанные отрицательные проявления смягчаются.

Biogen выпустит усовершенствованную версию «Текфидеры»
Неприятные желудочно-кишечные эффекты «Текфидеры» (Tecfidera, диметилфумарат) резко уменьшаются по истечении первого месяца лечения.

Экспериментальный BIIB098 (ALKS 8700), или дироксимелфумарат (diroximel fumarate), является пролекарством монометилфумарата (monomethyl fumarate), активного метаболита диметилфумарата (dimethyl fumarate). Пероральная молекула, выступающая препаратом, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), разработана так, чтобы ее эффективность была не хуже таковой для «Текфидеры», а профиль безопасности характеризовался улучшенной переносимостью со стороны ЖКТ.

Диметилфумарат представляет собой диметиловый эфир фумаровой кислоты, тогда как дироксимелфумарат — аминоэтиловый ее эфир. В организме оба вещества быстро гидролизуются эстеразами до монометилфумарата — монометилового эфира фумаровой кислоты. 420 мг дироксимелфумарата и 240 мг диметилфумарата эквимолярны 215 мг монометилфумарата.

Сниженная частота желудочно-кишечных побочных реакций дироксимелфумарата объясняется, возможно, различиями химической структуры и характеристик растворения, фармакокинетически результирующих тем, что максимальная концентрация (Cmax) монометилфумарата после приема дироксимелфумарата оказывается на 34% меньше в сравнении с назначением диметилфумарата, а время достижения максимальной концентрации (Tmax) фиксируется позже: 2,25–3,5 против 2–2,5 часов. Кроме того, вариабельность экспозиции монометилфумарата в плазме снижена на 12% в случае дироксимелфумарата.

Механизм действия диметилфумарата и монометилфумарата, проявляемый в отношении рассеянного склероза, до конца не изучен. In vitro и in vivo молекулы активируют сигнальный путь ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Индуцирование сигнального пути Nrf2-ERK1/2 MAPK, вовлеченного в клеточный ответ на окислительный стресс, приводит к увеличению экспрессии различных антиоксидантных белков, включая гемоксигеназу-1 (HO-1), глутатион S-трансферазу P (GSTP1), супероксиддисмутазу-2 (SOD2), NAD(P)H:хиноноксидоредуктазу-11 (NQO1), сульфиредоксин-1 (SRXN1), тяжелую цепь ферритина (FTH1). Указанное положительно влияет на самообновление и защиту нейрональных стволовых клеток и моторных нейронов. In vitro воздействие также проявляется в виде агонизма рецептора 2 оксикарбоновой кислоты (HCA2), также известного как рецептор 1 ниацина (NIACR1), что обеспечивает уменьшение нейровоспаления — частично посредством ингибирования сигнализации NF-𝜘B.

Biogen выпустит усовершенствованную версию «Текфидеры»
Эффекты, оказываемые «Текфидерой» (Tecfidera, диметилфумарат) на периферическую иммунную систему и центральную нервную систему при рассеянном склерозе. Изображение: Frontiers in Neurology, 23 January 2018.

Последние исследования свидетельствуют о дополнительных нюансах механизма действия «Текфидеры», который весьма сложно и масштабно изменяет баланс иммунной системы в сторону противовоспалительного состояния. Так, на фоне снижения абсолютного числа лимфоцитов показано увеличение количества наивных T-клеток CD4+ и CD8+ и подмножеств противовоспалительных T-регуляторных (Tregs) и T-хелперов 2 типа (Th2) и уменьшение центральных (TCM) и эффекторных (TEM) T-клеток памяти, провоспалительных подмножеств T-хелперов 1 типа (Th1) и 17 типа (Th17). Влияние на B-лимфоциты таково, что отмечается увеличение числа подмножеств переходных и регуляторных B-клеток (Bregs) и снижение B-клеток памяти. В отношении естественных киллеров (NK) стимулируются CD56bright и подавляются CD56dim.

Biogen выпустит усовершенствованную версию «Текфидеры»
Изменения профиля периферических иммунных клеток под влиянием «Текфидеры» (Tecfidera, диметилфумарат) у пациентов с рассеянным склерозом. Изображение: Frontiers in Neurology, 23 January 2018.

В настоящее время BIIB098 проходит клиническую программу фазы III среди пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. «Алкермес» рассчитывает на ускоренное регуляторное рассмотрение в рамках сокращенной процедуры, выбравшей «Текфидеру» в качестве референтного лекарственного средства. Подаваемое на изучение FDA регистрационное досье будет включать фармакокинетические данные, подтверждающие биоэквивалентность с диметилфумаратом, и результаты двухлетних клинических исследований EVOLVE-MS-1, оценивающих безопасность и переносимость BIIB098. Пятинедельные клинические испытания EVOLVE-MS-2 проводят прямое сравнение BIIB098 с диметилфумаратом на предмет желудочно-кишечной переносимости.

Собранные за первый год EVOLVE-MS-1 результаты применения BIIB098 среди пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом показали, что назначение 462 мг препарата дважды в день обеспечило выход к следующим показателям эффективности, не уступающим «Текфидере»:

  • частота рецидивов в пересчете на год: 0,16;
  • усредненное число новых или увеличивающихся T2-поражений на МРТ-изображениях: 2,8;
  • усредненное число T1-поражений на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием: 0,3;
  • усредненное число новых гипоинтенсивных T2-поражений на МРТ-изображениях: 1,8.

Данные по безопасности BIIB098 в течение первых трех месяцев его приема указывают на то, что препарат ассоциирован равно как с низкой частотой желудочно-кишечных побочных реакций, вынуждающих прервать лечение (0,5% против 4% в случае «Текфидеры»), так и отсутствием таких явлений, носящих серьезный характер.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ