Коротко

  • В августе «Новартис» (Novartis) уведомила об успешности клинических исследований SOLAR-1 фазы III, проверивших экспериментальный алпелисиб (alpelisib, BYL719) в лечении мужчин и постменопаузальных женщин с гормон-рецептор положительным (HR+) и отрицательным к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2−) распространенным или метастатическим раком молочной железы, который характеризуется наличием опухолевых мутаций гена PIK3CA и прогрессированием в процессе или после терапии ингибиторами ароматазы, назначаемыми в сочетании с ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) или без него. Сейчас швейцарский фармацевтический гигант поделился подробными результатами.
  • Каталитическая субъединица альфа фосфатидилинозитол-4,5-бифосфонат-3-киназы (PIK3CA), также называемая белком p110α, входит в семейство фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3K) и является одним из ключевых элементов универсального внутриклеточного сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, отвечающего за уход от апоптоза, рост и пролиферацию клеток, метаболизм. Мутации гена PIK3CA приводят к сверхактивации указанного сигнального пути, что отражается резистентностью к эндокринной терапии, опухолевой прогрессией и плохим прогнозом. Согласно статистике, приблизительно 70% диагнозов распространенного рака груди относятся к типу HR+ (эстроген-рецептор положительный [ER+] и/или прогестерон-рецептор положительный [PR+]) и HER2−, при этом из них в около 40% случаев наблюдаются активирующие мутации PIK3CA.
  • Алпелисиб, представляющий собой пероральный избирательный ингибитор альфа-изоформы PI3K (PI3K-α), кодируемой геном PIK3CA, оказывает антипролиферативные эффекты. На клеточных линиях с PIK3CA-мутациями продемонстрирована повышенная чувствительность к алпелисибу в сравнении с клетками без таких мутаций.

Подробности

В клинических испытаниях (рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых, многоцентровых, международных) 572 участникам назначали алпелисиб или плацебо — обе группы попутно получали антиэстроген «Фазлодекс» (Faslodex, фулвестрант). Первичная конечная точка была заявлена выживаемостью без прогрессирования (PFS) при наличии PIK3CA-мутаций. Среди вторичных конечных точек: общая выживаемость (OS), частота объективного ответа (ORR), уровень клинической пользы (CBR), качество жизни, эффективность лечения среди пациентов без мутаций PIK3CA.

У пациентов с PIK3CA-мутантным HR+/HER2− распространенным раком груди применение алпелисиба вкупе с фулвестрантом обеспечило медиану PFS на уровне 11,0 месяцев (95% ДИ: 7,5–14,5) против 5,7 месяца (95% ДИ: 3,7–7,4) в группе монотерапии фулвестрантом — то есть почти вдвое дольше. Сочетанное лечение на 35% снизило риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода (ОР 0,65 [95% ДИ: 0,50–0,85]; p=0,00065) за медианных 20,0 месяцев наблюдения. Частота общего ответа (ORR), отражающего уменьшение размеров опухоли минимум на 30%, оказалась более чем вдвое большей в группе экспериментальной терапии среди пациентов с измеряемыми проявлениями болезни: 35,7% против 16,2% (p=0,0002).

Благотворный эффект алпелисиба, оказываемый на продление PFS, подтвержден вне зависимости от наличия или отсутствия предшествовавшего лечения ингибиторами ароматазы с сопутствующим назначением ингибитора CDK4/6 или без такового.

Эффективность алпелисиба в отношении PFS среди пациентов без PIK3CA-мутаций не вышла к заданной вторичной конечной точке (ОР 0,85 [95% ДИ: 0,58–1,25]; медиана 7,4–5,6 месяца). Другими словами, алпелисиб получился исключительно целенаправленным таргетным препаратом против рака груди.

«Мосмедпрепараты»

Следует понимать, что несмотря на тот потенциал, который алпелисиб свидетельствует в отношении увеличения ожидаемой продолжительности жизни, наблюдения за пациентам слишком коротки, чтобы можно было однозначно утверждать о долгосрочной клинической результативности препарата. Тем не менее сохраняется надежда, что отмеченное улучшение показателя PFS напрямую отразится продлением общей выживаемости. Осталось также разобраться, как именно следует встроить алпелисиб в существующий алгоритм лечения: предварительно (в комбинации с эндокринной терапией и ингибитором CDK4/6) или последовательно (в указанном сочетании, но только после того, как заболевание начало прогрессировать).

Профиль безопасности алпелисиба в целом неплох — в отличие от множества других программ PI3K-ингибиторов, провалившихся как раз из-за своей высокой токсичности. Большинство отрицательных побочных эффектов носили легко-умеренный характер тяжести проявлений и купировались модификацией дозы и медикаментозным вмешательством (в том числе метформином). Среди самых распространенных побочных эффектов: гипергликемия (у 64% пациентов), диарея (58%), тошнота (45%), потеря аппетита (36%), сыпь (36%).

Подходы к ведению рака молочной железы (наиболее распространенного среди женщин во всём мире) традиционно отталкиваются от гистологического профиля опухоли и статуса трех основных биомаркеров: рецептора 1 эстрогена (ER, или ESR1), рецептора прогестерона (PR, или PGR) и рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2, или ERBB2). И если лечение тех же меланомы и рака легкого пошло далеко дальше, занимаясь выявлением специфических мутаций и соответствующим выбором таргетных препаратов, то рак груди всё еще лишен какой-либо терапевтической определенности, ударяющей точно в цель. Очевидно, алпелисиб, выбравший своей мишенью активирующие мутации PIK3CA, призван сломать этот барьер.

Судя по отраслевым ожиданиям, алпелисиб способен добраться до 1,9 млрд долларов продаж в год.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.