«Новартис» (Novartis) доложила об успешности клинических исследований SOLAR-1 фазы III, оценивших экспериментальный алпелисиб (alpelisib, BYL719) в лечении мужчин и постменопаузальных женщин с гормон-рецептор положительным (HR+) и отрицательным к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2−) распространенным или метастатическим раком молочной железы, который характеризуется наличием опухолевых мутаций гена PIK3CA и прогрессированием в процессе или после терапии ингибиторами ароматазы, назначаемыми в сочетании с ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) или без него. Алпелисибу удалось добраться до первичной конечной точки. Подробности будут раскрыты позже.
Каталитическая субъединица альфа фосфатидилинозитол-4,5-бифосфонат-3-киназы (PIK3CA), также называемая белком p110α, входит в семейство фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3K) и является одним из ключевых элементов универсального внутриклеточного сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, отвечающего за уход от апоптоза, рост и пролиферацию клеток, метаболизм. Мутации гена PIK3CA, наблюдаемые в 40% случаев HR+ распространенного рака груди, приводят к сверхактивации указанного сигнального пути, что отражается резистентностью к эндокринной терапии, опухолевой прогрессией и плохим прогнозом.
Алпелисиб, представляющий собой пероральный избирательный ингибитор альфа-изоформы PI3K (PI3K-α), кодируемой геном PIK3CA, оказывает антипролиферативные эффекты. На клеточных линиях с PIK3CA-мутациями продемонстрирована повышенная чувствительность к алпелисибу в сравнении с клетками без таких мутаций.
В рандомизированных с двойным ослеплением плацебоконтролируемых клинических испытаниях, охвативших 572 человека, участникам назначали алпелисиб или плацебо — обе группы попутно получали антиэстроген «Фазлодекс» (Faslodex, фулвестрант). Первичная конечная точка была заявлена выживаемостью без прогрессирования (PFS) при наличии PIK3CA-мутаций. Среди вторичных конечных точек: общая выживаемость (OS), частота объективного ответа (ORR), уровень клинической пользы (CBR), качество жизни, эффективность лечения среди пациентов без мутаций PIK3CA.
Вопрос о применимости PI3K-ингибиторов в ведении рака молочной железы остается открытым. Ключ к решению проблемы лежит в создании молекулы, которая была бы высокоизбирательно таргетирована главным образом на альфа-изоформу PI3K, — иначе непреодолим риск столкнуться с весьма серьезными негативными эффектами.
Так, в июне 2018 года «Рош» (Roche) пришлось свернуть программу таселисиба (taselisib), ингибитора PI3K-α, проверенного в клинических исследованиях SANDPIPER фазы III комбинированной с неоадъювантным летрозолом терапии операбельного эстроген-рецептор-положительного (ER+) и HER2-отрицательного рака груди на ранних стадиях (I–III). Да, пусть таселисиб лишь умеренно сдержал прогрессирование заболевания, но ему сопутствовали обильные побочные реакции.
Ранее «Рош» не удалось заставить пиктилисиб (pictilisib), панизоморфный ингибитор PI3K, продемонстрировать должную эффективность в клинических испытаниях PEGGY фазы II.
В декабре 2016 года проведенные «Новартис» клинические исследования BELLE-2 фазы III бупарлисиба (buparlisib), панизоморфного ингибитора PI3K, вышли к статистически значимой результативности, однако степень отрицательных побочных эффектов оказалась слишком велика. В июле 2018 года швейцарский фармгигант отдал бупарлисиб китайской «Адлай Нортай байофарма» (Adlai Nortye Biopharma).
Как бы то ни было, если у алпелисиба получится сломать пока непробиваемый барьер, его продажи, согласно прогнозам отраслевых экспертов, вполне могут добраться до 1,9 млрд долларов в год.
В настоящее время на рынке есть два PI3K-ингибитора. В июле 2014 года был одобрен «Зиделиг» (Zydelig, иделалисиб), нацеленный на дельта-изоформу PI3K (PI3K‐δ): препарат авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) применяется в терапии рецидивирующих хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), фолликулярной B-клеточной неходжкинской лимфомы (FL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL).
В сентябре 2017 года «Байер» (Bayer) получила разрешение на «Аликвопу» (Aliqopa, копанлисиб), избирательный ингибитор PI3K-α и PI3K-δ: его можно использовать в лечении рецидивирующей фолликулярной лимфомы (FL) среди взрослых пациентов, уже прошедших минимум два курса системной терапии.
«ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics) проверяет экспериментальное сочетание умбралисиба (umbralisib), ингибитора PI3K-δ, с ублитуксимабом (ublituximab), моноклональным антителом против B-лимфоцитарного CD20-антигена, в ведении хронического лимфоцитарного лейкоза — как нелеченного, так и уже проходившего терапию.
«Верастем» (Verastem) доводит до ума дувелисиб (duvelisib), двойной ингибитор PI3K‐δ и гамма-изоформы PI3K (PI3K‐γ). Он успешно справился с клиническими испытаниями DUO фазы III, будучи изученным на пациентах с рецидивирующими либо рефрактерными хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой.
