Коротко
- «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на применение сочетания «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатора белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1), с «Ервоем» (Yervoy, ипилимумаб), блокатором антигена-4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA-4), для терапии прежде нелеченной распространенной почечно-клеточной карциномы (RCC) среди пациентов в группе промежуточного и высокого риска. До этого указанная комбинация препаратов была дозволена для использования в качестве терапии первой линии при неоперабельной или метастатической меланоме, а мононазначение «Опдиво» — как лекарственное средство второй линии против RCC после прохождения антиангиогенной терапии.
- Почечно-клеточная карцинома — самый распространенный тип рака почки у взрослых. При этом на долю светлоклеточной почечно-клеточной карциномы выпадает 70–80% случаев последней. Мужчины приблизительно вдвое чаще сталкиваются с болезнью, нежели женщины. Заболевание обычно манифестирует в пожилом возрасте (60–70 лет). Среди факторов риска: табакокурение, гипертония, ожирение, наследственность. Пятилетняя относительная выживаемость пациентов с раком почки и почечной лоханки составляет 93% при локализованной форме, 67% — региональном распространении, 12% — отдаленном метастазировании.
- Среди тех, кому поставлен диагноз распространенной почечно-клеточной карциномы, во-первых, у 75–80% отмечается не менее одного фактора риска и, во-вторых, они попадают в группу промежуточного (один-два фактора риска) и высокого (не менее трех факторов) риска. Под указанными клиническими и лабораторными факторами риска понимают, согласно критериям базы данных Международного консорциума метастатической почечно-клеточной карциномы (IMDC), следующие шесть: менее одного года после постановки диагноза и начала терапии первой линии, индекс Карновского < 80%, уровень гемоглобина меньше нижнего предела нормы, концентрация кальция в крови с поправкой на альбумин выше 10 мг/дл, уровень тромбоцитов больше верхнего предела нормы, абсолютное число нейтрофилов больше верхнего предела нормы. Для таких больных справедлива лишь 36-процентная выживаемость сроком свыше одного года и только 8-процентная — в течение пяти лет.
Подробности
Регулятор исходил из результатов клинических испытаний CheckMate-214 фазы III, в которых ниволумаб плюс ипилимумаб показали существенное продление общей выживаемости (OS) по сравнению с «Сутентом» (Sutent, сунитиниб) — мультитаргетным тирозинкиназным ингибитором авторства «Пфайзер» (Pfizer), являющимся стандартом лечения этого онкологического заболевания. Так, экспериментальному сочетанию иммунотерапевтических препаратов удалось на 37% снизить относительный риск смертельного исхода (отношение рисков [HR] 0,63 [99,8% ДИ: 0,44–0,89]; p<0,0001), притом что медиана OS достигнута не была, тогда как в группе сунитиниба она составила 25,9 месяца.
Частота общего ответа (ORR) зафиксировалась на 41,6% против 26,5% (p<0,0001): к полному ответу (CR) вышли 9,4% пациентов против 1,2% в контрольной группе, частичный ответ (PR) получен у 32,2% участников против 25,4%. Иммуноонкологический коктейль не отметился окончательной длительностью ответа (DoR) — в группе «Сутента» таковая остановилась на медианных 18,2 месяца.
Тем не менее «Опдиво» с «Ервоем» не смогли статистически значимо улучшить выживаемость без прогрессирования (PFS): 11,6 против 8,4 месяца (HR 0,82 [99,1% ДИ: 0,64–1,05]), то есть на скромных 18%.
Очевидно, в ближайшее время комбинация ниволумаба с ипилимумабом войдет в список стандартов первоочередного лечения распространенной почечно-клеточной карциномы. Новинка оказалась в прямой конфронтации с «Кабометиксом» (Cabometyx, кабозантиниб), мультикиназным ингибитором авторства «Экселиксис» (Exelixis), который в декабре 2017 года перешел в разряд терапии первой линии этого онкозаболевания. Кабозантиниб, изученный на пациентах из промежуточной и высокой групп риска, выводит PFS на медианных 8,6 месяца против 5,3 месяца при назначении сунитиниба (HR 0,48 [95% ДИ: 0,31–0,74]; p=0,0008). При этом показатель ORR (только частичные ответы) составил 20% против 9%, тогда как продление OS оказалось статистически недостоверным: 26,6 против 21,2 месяца (HR 0,80 [95% ДИ: 0,53–1,21]; p=0,27).
Есть мнение, что «Кабометикс» займет позицию предпочтительного выбора при отсутствии опухолевой экспрессии PD-L1 (то есть этот показатель < 1%), поскольку при таком онкологическом профиле «Опдиво» с «Ервоем» не показали преимуществ перед «Сутентом». Что важно, PD-L1-отрицательных пациентов с RCC может насчитываться до 80%, и это серьезный коммерческий контраргумент для «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), препараты которой, по всей видимости, эффективно работают на узкой 20-процентной выборке больных. Следует также помнить, что ниволумаб с ипилимумабом не превзошли сунитиниб среди пациентов в группе хорошего прогноза.
Тем временем запущены клинические испытания CheckMate-9ER фазы III, которые проверят тройную комбинацию из ниволумаба, ипилимумаба и кабозантиниба в ходе первоочередного лечения распространенной или метастатической почечно-клеточной карциномы.
