Главное
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) уведомила об успешной опорной клинической проверке адъювантного назначения «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) пациентам, прошедшим хирургическую резекцию локализованной мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы или местнораспространенной уротелиальной карциномы.
Применение пембролизумаба (pembrolizumab), блокатора PD-1, оказалось эффективнее, чем просто наблюдение, в задаче сдерживания рецидива заболевания.
В конце августа 2021 года «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для адъювантного лечения уротелиальной карциномы у взрослых пациентов в группе высокого риска рецидива заболевания после радикальной резекции.
«Падсев» + «Китруда»: эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря
Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.
Клинические подробности
Клиническое исследование AMBASSADOR/KEYNOTE-123 (NCT03244384) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=702), которые прошли хирургическую резекцию локализованной мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы и местнораспространенной уротелиальной карциномы.
Участникам либо назначали пембролизумаб (pembrolizumab) каждые три недели сроком до 18 циклов (до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности), либо за ними активно наблюдали.
Первичные конечные точки эффективности адъювантной терапии были установлены общей выживаемостью (OS) и безрецидивной выживаемостью (DFS).
Согласно промежуточному анализу собранных данных, после наблюдений в течение медианных 22,3 месяца применение «Китруды» обеспечило статистически и клинически значимое продление DFS: медиана этого показателя вышла к 29,0 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 21,8–NE) — против 14,0 месяца в группе контроля.
Снижение риска рецидива заболевания или смерти составило 31%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (0,54–0,87; p=0,001).
Продление DFS оказалось справедливым вне зависимости от статуса экспрессии PD-L1.
На данном этапе пембролизумаб не смог вывести OS к статистически значимому расхождению с группой сравнения: после наблюдений на протяжении медианных 36,9 месяца медиана OS получилась равной 50,9 месяца (43,8–NE) — против 55,8 месяца (53,3–NE). Риск смерти снизился на 2%: HR 0,98 (0,76–1,26; p=0,88.
Экспертные комментарии
Радикальная хирургическая операция, включающая цистэктомию при опухолях мочевого пузыря или нефроуретерэктомию при опухолях верхних мочевых путей, является стандартом лечения пациентов с мышечно-инвазивной уротелиальной карциномой [1] [2].
Несмотря на то что хирургическое вмешательство осуществляется в целях полного излечения, более половины пациентов с патологическими признаками инвазии рака через мышечную оболочку или с вовлечением регионарных лимфатических узлов сталкиваются с летальным метастатическим рецидивом [1] [2] [3] [4].
Адъювантная химиотерапия продлевает безрецидивную выживаемость пациентов с местнораспространенной уротелиальной карциномой верхних путей [5], однако консенсуса относительно рутинной адъювантной химиотерапии цисплатином не выработано, а некоторые пациенты с уротелиальной карциномой не подходят или отказываются от неоадъювантной химиотерапии цисплатином [1] [2] [6] [7] [8] [9].
Опять же, несмотря на высокий риск метастатического рецидива, не было продемонстрировано, что стандартная адъювантная системная терапия улучшает исходы у пациентов с патологическими признаками резидуальной (остаточной) болезни после неоадъювантной химиотерапии цисплатином [10] [11] [12].
«Адстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря
Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.
«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) решила исправить ситуацию, и по итогам ее PD-1-блокатор «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) в конце августа 2021 года был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для адъювантного лечения уротелиальной карциномы у взрослых пациентов в группе высокого риска рецидива заболевания после радикальной резекции.
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) для усиления позиций «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) в противостоянии с «Опдиво» необходимо обойти те результаты, которые сгенерировал последний. Если согласовать периоды наблюдений, то клинические исходы, похоже, в целом не отличаются. Во всяком случае продемонстрировано, что и пембролизумаб (pembrolizumab), ниволумаб (nivolumab) приблизительно вдвое продлевают выживаемость без рецидива. В популяции пациентов с наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (≥ 1%) улучшения оказались лучше, чем без данного биомаркера.
При этом, однако, следует отметить явную проблему с тем, что подразумевается под положительной экспрессией PD-L1. Разработчики лекарств по-разному подходят к этой оценке. Так, «Мерк и Ко» определяет уровень экспрессии PD-L1 по комбинированному показателю позитивности (CPS), который отталкивается от PD-L1-экспрессии на опухолевых и инфильтрирующих иммунных клетках (включая лимфоциты и макрофаги). «Бристол-Майерс Сквибб» исходит из PD-L1-экспрессии только на опухолевых клетках (TC). «АстраЗенека» (AstraZeneca) со своим PD-L1-блокатором «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) обращается к иммуногистохимической PD-L1-экспрессии на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (TIIC).
Таким образом, ассоциации, наблюдаемые между экспрессией PD-L1 и клиническими исходами, различаются в исследованиях блокаторов PD-(L)1, проводимых разными фармкомпаниями. К примеру, в ходе лечения одинакового онкологического заболевания может получаться так, что при назначении дурвалумаба (durvalumab) повышенный уровень экспрессии PD-L1 коррелирует с углубленным ответом на терапию, тогда как при применении пембролизумаба или ниволумаба их клиническая активность не зависит от этого уровня.
Регистрационное клиническое исследование CheckMate 274 (NCT02632409) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) установило, что адъювантное назначение ниволумаба обеспечило следующие исходы, зафиксированные по прошествии наблюдений в течение медианных 20,9 месяца (0,1–48,3) и 19,5 месяца (0,0–50,0) в группе «Опдиво» и плацебо соответственно:
- медиана безрецидивной выживаемости (DFS): 20,8 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 16,5–27,6) — против 10,8 месяца (8,3–13,9) в группе плацебо, отношение риска (hazard ratio, HR) 0,70 (98,22% ДИ: 0,55–0,90; p<0,001);
- медиана DFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: HR 0,56 (0,40–0,80);
- медиана DFS при экспрессии PD-L1 < 1%: HR 0,82 (0,63–1,06).
- медиана выживаемости без рецидивов за пределами уротелиального тракта (NUTRFS; без рецидивов в мягких тканях таза или с вовлечением тазовых узлов ниже бифуркации аорты): 22,9 месяца (19,2–33,4) — против 13,7 месяца (8,4–20,3), HR 0,72 (0,59–0,89);
- медиана выживаемости без отдаленных метастазов (DMFS): 40,5 месяца (22,4–NE) — против 29,5 месяца (16,7–NE), HR 0,75 (0,59–0,94).
Дальнейшие наблюдения в течение 3 лет (медианных 36,1 месяца) зарегистрировали улучшение показателей в группе «Опдиво»:
- медиана DFS: 25,6 месяца (19,2–41,8) — против 8,5 месяца (7,3–13,7), HR 0,63 (0,51–0,78);
- медиана DFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: 52,6 месяца (39,5–NE) — против 8,3 месяца (4,7–15,2), HR 0,44 (0,30–0,63);
- медиана DFS при экспрессии PD-L1 < 1%: 18,3 месяца (14,1–22,4) — против 9,7 месяца (7,4–16,6), HR 0,74 (0,56–0,97).
- медиана NUTRFS: 25,8 месяца (19,2–44,0) — против 9,6 месяца (7,6–13,8), HR 0,64 (0,52–0,80);
- медиана NUTRFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: 52,6 месяца — против 8,4 месяца, HR 0,53 (0,38–0,74).
- медиана DMFS: 41,8 месяца (25,6–55,3) — против 19,4 месяца (11,4–34,4), HR 0,70 (0,55–0,89);
- медиана DMFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: NR — против 20,7 месяца, HR 0,58 (0,40–0,84).
- медиана времени от рандомизации до прогрессирования заболевания после системной противоопухолевой терапии следующей линии, начала второй системной противоопухолевой терапии следующей линии или смертельного исхода (PFS2): 61,2 месяца (44,0–NE) — против 47,1 месяца (29,4–65,2), HR 0,79 (0,63–0,98);
- медиана общей выживаемости (OS) еще не созрела.
Результаты в популяции пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря следующие:
- медиана DFS: 25,6 месяца (19,2–41,8) — против 8,5 месяца (7,3–13,7), HR 0,63 (0,51–0,78);
- медиана NUTRFS: 25,8 месяца (19,2–44,0) — против 9,6 месяца (7,6–13,8), HR 0,64 (0,52–0,80);
- медиана DMFS: 41,8 месяца (25,6–55,3) — против 19,4 месяца (11,4–34,4), HR 0,70 (0,55–0,89);
- медиана PFS2: 55,4 месяца (40,1–NE) — против 30,0 месяца (24,8–47,1), HR 0,70 (0,55–0,89).
