Комбинация из лекарственных препаратов «Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), продвигаемых «Экселиксис» (Exelixis) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) соответственно, разрешена для применения в ходе первоочередного лечения распространенной почечно-клеточной карциномы.
Лекарственное сочетание одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Почечно-клеточная карцинома — гетерогенная группа онкологических заболеваний почек, представленная множеством гистологических подтипов, из которых приблизительно 80% случаев приходится на светлоклеточный. Почечно-клеточная карцинома обычно поражает пожилых людей (в возрасте 60–70 лет), при этом мужчины страдают вдвое чаще женщин. Возможные причины развития: генетическая предрасположенность и влияние окружающей среды. К наиболее распространенным факторам риска относятся: табакокурение, гипертония, ожирение и генетика (например, болезнь Гиппеля — Линдау). Большинство почечно-клеточных карцином выявляется случайно в ходе проведения УЗИ брюшной полости или на КТ-изображениях. Подозрение на почечно-клеточную карциному подкрепляется триадой из острой или хронической боли в боку, макрогематурии, пальпируемого объемного образования брюшной полости; в ряде случаев отмечаются паранеопластические синдромы. Пятилетняя относительная выживаемость составляет 93%, 69% и 12% — соответственно при локализованной почечно-клеточной карциноме, местнораспространенном заболевании и при отдаленном метастазировании.
Подробности
Клиническое исследование CheckMate-9ER (NCT03141177) фазы III (рандомизированное, открытое, сравнительное, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=651) с гистологически подтвержденной почечно-клеточной карциномой, характеризующейся наличием светлоклеточного компонента. Заболевание участников должно было быть распространенным (не поддающимся радикальной хирургии или облучению) или метастатическим (на IV стадии).
Ранее испытуемые не должны были проходить какого-либо системного лечения, за исключением одной адъювантной или неоадъювантной линии терапии полностью резектабельной почечно-клеточной карциномы, если такое лечение не включало препарат, таргетированный на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) или его рецепторы, притом что в случае рецидива он должен был произойти минимум 6 месяцев спустя после последней дозы осуществленной терапии.
Экспериментальной группе пациентов назначали комбинацию из кабозантиниба и ниволумаба. Группа сравнения получала стандартное лечение, представленное «Сутентом» (Sutent, сунитиниб) — мультитаргетным ингибитом рецепторных тирозинкиназ авторства «Пфайзер» (Pfizer). Терапия продолжалась до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии медианных 18,1 месяца наблюдений сочетание из «Кабометикса» и «Опдиво» вывело выживаемость без прогрессирования (PFS) на уровень медианных 16,6 месяца (95% ДИ: 12,5–24,9) — против 8,3 месяца (95% ДИ: 7,0–9,7) в группе «Сутента». Комбинированное лечение вдвое снизило риск ухудшения течения заболевания или смертельного исхода: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,51 (95% ДИ: 0,41–0,64); p<0.0001.
Медиана общей выживаемости (OS) еще не достигнута в обеих группах, хотя уже зафиксировано 40-процентное снижение риска смерти: HR 0,60 (98,89% ДИ: 0,40–0,89); p=0,0010.
Применение коктейля из «Кабометикса» и «Опдиво» отметилось удвоенной частотой общего ответа (ORR): 56% против 27% (p<0,0001). Медиана длительности ответа (DoR) вышла к 20,2 месяца (95% ДИ: 17,3–NR) — против 11,5 месяца (95% ДИ: 8,3–18,4) в контрольной группе.
Более того, кабозантиб с ниволумабом обеспечили явное улучшение качества жизни пациентов с почечно-клеточной карциномой.
Кабозантиниб и ниволумаб для лечения рака почки: механизм действия
Кабозантиниб (cabozantinib) — пероральный мультикиназный ингибитор, подавляющий активность широкого спектра рецепторных тирозинкиназ. Среди таковых: MET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT-3 и TIE-2. Указанные тирозинкиназы вовлечены в равно как нормальное клеточное функционирование, так и патологические процессы онкогенеза, метастазирования, опухолевого ангиогенеза, лекарственной резистентности, а также поддержания опухолевой микросреды.
В 80% случаев спорадической светлоклеточной почечно-клеточной карциномы она характеризуется биаллельными альтерациями гена, кодирующего белок фон Гиппеля — Линдау (VHL), который является онкосупрессором. Итогом становится рост уровней тирозинкиназ MET, AXL и VEGF, промотирующих опухолевый ангиогенез, рост, инвазивность и метастазирование. При этом MET и AXL дополнительно могут предоставлять раковым клеткам пути уклонения от таргетного лечения в лице VEGFR-ингибиторов.
Добавление ниволумаба (nivolumab), блокатора белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1), «снимает тормоза» с иммунной системы, что отражается активацией T-лимфоцитов и индуцированием противоопухолевых клеточноопосредованных иммунных ответов.
Конкурентная среда
«Кабометикс» и «Опдиво» примкнули к растущему арсеналу новейших способов фармакотерапии распространенной почечно-клеточной карциномы в рамках ее первоочередного лечения.
Так, в апреле 2019 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), PD-1 блокатор «Мерк и Ко» (Merck & Co.), вкупе с «Инлитой» (Inlyta, акситиниб), ингибитором рецепторных тирозинкиназ разработки «Пфайзер», получил регуляторное одобрение на перволинейную терапию распространенной почечно-клеточной карциномы. Буквально сразу же, в мае 2019-го, аналогичный вердикт был выдан сочетанию из «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), продвигаемого «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «Пфайзер» PD-L1-блокатора, c «Инлитой».
Если сравнивать исходы соответствующих клинических испытаний, хотя подобное методологически решительно некорректно, позиции «Кабометикса» и «Опдиво» выглядят весьма неплохими. Тем не менее по-прежнему открытым вопросом на «миллиард долларов» остается выбор должной иммунотерапевтической схемы из тройки предлагаемых. Очевидно, всё станет более ясным, как только будут собраны полные данные по общей выживаемости — самому важному показателю при любом онкологическом заболевании.
К слову, в руках «Бристол-Майерс Сквибб» находится иммуноонкологическая комбинация из «Опдиво» и «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб), блокатора CTLA-4, которая вышла на сцену в апреле 2018 года, но которая дозволена для первоочередного применения только среди пациентов в группах промежуточного и высокого риска.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб) в США. [PDF]
Exelixis: Building a Leading Multi-Product Oncology Company. J.P. Morgan Healthcare Conference. January 11, 2021. [PDF]
Exelixis: Fourth Quarter and Full Year 2020 Financial Results. February 10, 2021. [PDF]
