«Мерк и Ко» (Merck & Co.) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на адъювантное (послеоперационное) применение «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) в ходе лечения пациентов с почечно-клеточной карциномой с промежуточно-высоким или высоким риском рецидива — вслед за нефрэктомией либо нефрэктомией и резекцией метастатических поражений.
«Китруда», блокатор PD-1, стал первым иммуноонкологическим препаратом, одобренным для данного показания.
В апреле 2019 года FDA дозволило первоочередное лечение распространенной почечно-клеточной карциномы сочетанием «Китруды» с «Инлитой» (Inlyta, акситиниб), ингибитором рецепторных тирозинкиназ разработки «Пфайзер» (Pfizer).
В августе 2021 года FDA включило зеленый свет первоочередному лечению распространенной почечно-клеточной карциномы комбинацией «Китруды» с «Ленвимой» (Lenvima, ленватиниб), ингибитором рецепторных тирозинкиназ авторства «Эйсай» (Eisai).
Рак почки: особенности лечения
Частичная или радикальная нефрэктомия — стандартный метод лечения локорегионарной светлоклеточной почечно-клеточной карциномы. [1] [2] После операции почти половина пациентов сталкивается с рецидивом, причем у большинства из них отмечаются отдаленные метастазы, резко сокращающие продолжительность жизни. [3]
Такие факторы риска, как стадия заболевания, размер опухолей, степень ядерной градации по Фурману, поражение регионарных лимфатических узлов резецированной опухоли, связаны с повышенной вероятностью рецидива и сокращением продолжительности безрецидивной и безметастазной выживаемости. [2] [4] [5] [6] [7] [8] Хирургия играет важную роль в лечении строго отобранной группы пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой (стадия M1, указывающая на метастазирование в отдаленных органах или тканях) с хирургически резектабельными олигометастатическими участками. После нефрэктомии и метастазэктомии статус заболевания называется «M1 без признаков заболевания» (M1 NED); он определяется как резекция первичной опухоли и солидных изолированных мягкотканных метастазов). Пациенты со статусом M1 NED также подвержены высокому риску рецидива заболевания. [5] [9]
Не существует общепринятой стандартной адъювантной терапии, которая характеризовалась бы высоким уровнем доказательности в случае почечно-клеточной карциномой после хирургии. Нынешние клинические протоколы рекомендуют участие в клинических исследованиях или активное наблюдение после оперативного вмешательства. [1] [2]
Несмотря на известную роль ангиогенеза при почечно-клеточной карциноме и установленную противоопухолевую активность лечения, таргетированного на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в контексте прогрессирующего заболевания, адъювантное назначение тирозинкиназных ингибиторов, таких как «Инлита» (Inlyta, акситиниб), «Вотриент» (Votrient, пазопаниб), «Нексавар» (Nexavar, сорафениб), «Сутент» (Sutent, сунитиниб), в целом не особо помогает в задаче продления безрецидивной выживаемости (DFS). [10] [11] [12] [13] [14] Однако одно клиническое испытание всё же подтвердило, что сунитиниб улучшает DFS после нефрэктомии при почечно-клеточной карциноме с высоким риском рецидива. [15]
По итогам «Сутент» был одобрен FDA для адъювантного применения. В других странах такого разрешения он не получил: по причине неблагоприятного профиля безопасности и противоречивых результатов клинической проверки. Другими словами, адъювантное лечение почечно-клеточной карциномы после нефрэктомии всё еще нуждается в новых фармакотерапевтических подходах.
Подробности клинической проверки
Клиническое исследование KEYNOTE-564 (NCT03142334) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=994) с гистологически подтвержденным диагнозом почечно-клеточной карциномы со светлоклеточным компонентом и саркоматоидными признаками или без них.
Пациенты должны были пройти частичную нефропротективную или радикальную полную нефрэктомию с отрицательным хирургическим краем в течение не менее четырех недель до момента скрининга. Не подходили те больные, если ранее они получали системную терапию распространенного почечно-клеточной карциномы.
Заболевание участников должно было характеризоваться промежуточно-высоким риском, высоким риском или M1 NED, согласно следующим показателям по системе классификации злокачественных опухолей (TNM) и степени ядерной градации по Фурману:
- промежуточно-высокий риск рецидива: T2, степень 4 или саркоматоидный тип, N0, M0 либо T3, любая степень, N0, M0;
- высокий риск рецидива: T4, любая степень, N0, M0 либо T на любой стадии, любая степень, N+, M0;
- M1 NED: не только присутствует первичная опухоль почки, но также есть солидные изолированные мягкотканные метастазы, которые можно было полностью удалить на момент нефрэктомии (синхронно) или в течение одного года после нефрэктомии (метахронно).
Основные характеристики участников: медиана возраста 60 лет (25–84), 71% мужчин; у 94% N0, у 11% саркоматоидные признаки, у 86% промежуточно-высокий риск, у 8% высокий риск, у 6% M1 NED; 92% прошли радикальную нефрэктомию, 8% частичную нефрэктомию.
Испытуемым назначали плацебо или пембролизумаб — в течение приблизительно одного года или по причине следующих событий, как то: рецидив заболевания, неприемлемая токсичность, развитие препятствующей применению пембролизумаба сопутствующей болезни, решение исследователей, необходимость активного лечения появившегося нового онкологического заболевания, беременность, несоблюдение протокола.
Первичная конечная точка была установлена безрецидивной выживаемостью (DFS), под которой понималось время до рецидива, метастазирования или смертельного исхода.
Согласно промежуточному анализу, выполненному по прошествии медианных 24,1 месяца, с указанными событиями столкнулись 22% пациентов в группе «Китруды» и 30% больных в группе плацебо. Медиана времени до таковых не достигнута в обеих группах. Назначение «Китруды» снизило риск рецидива на статистически значимых 32%: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,68 (95% ДИ: 0,53–0,87; p=0,001).
Показатель DFS на протяжении 24 месяцев оказался справедливым для 77,3% испытуемых (95% ДИ: 73–81) — против 68,1% (95% ДИ: 64–72).
Данные по медиане общей выживаемости (OS) еще не созрели. В живых на протяжении 24 месяцев оставались 96,6% испытуемых (95% ДИ: 94–98), получавших пембролизумаб, — против 93,5% (95% ДИ: 91–96) в контрольной группе: оценочное снижение риска смерти составило 46% (HR 0,54 [95% ДИ: 0,30–0,96]).
