«Опдиво»: первоочередная иммунотерапия рака желудка

«Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1 «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), отныне можно применять в ходе терапии первой линии распространенного или метастатического рака желудка, рака пищеводно-желудочного соустья и аденокарциномы пищевода. «Опдиво» добавляется к стандартной химиотерапии фторпиримидиновыми и платиновыми препаратами.

Регуляторное разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдано условно, то есть «Опдиво» предстоит окончательно подтвердить собственную безоговорочную эффективность.

Расширение списка показаний «Опдиво» открыло новую страницу в первоочередном лечении рака желудка и пищевода, традиционно агрессивного и весьма плохо поддающегося терапии. Тем не менее говорить о каких-либо прорывных достижениях в лечении пока не приходится: клинические исходы улучшились, но не на кардинальном уровне.

Ранее «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 «Мерк и Ко» (Merck & Co.), получил разрешение в терапии первой линии пациентов с местнораспространенной или метастатической карциномой пищевода или пищеводно-желудочного соустья (опухоли с эпицентром в пределах 1–5 см над соустьем), которая не может быть устранена хирургической резекцией или радикальной химиолучевой терапией. «Китруда» добавляется к стандартным платиносодержащим и фторпиримидиновым химиопрепаратам.

 

Эффективность «Опдиво» в борьбе с раком желудка и пищевода

Клиническое исследование CheckMate-649 (NCT02872116) фазы III (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило комбинацию ниволумаба с химиопрепаратами (капецитабин + оксалиплатин [CapeOX] или фторурацил + лейковорин + оксалиплатин [FOLFOX]) в ходе первоочередного лечения взрослых пациентов (n=1581) с неоперабельным (распространенным или метастатическим) без HER2-мутаций раком желудка, раком пищеводно-желудочного соустья или аденокарциномой пищевода.

Среди основных критериев включения: участники не должны были ранее проходить системной терапии (химиотерапия, облучение) по распространенному или метастатическому показанию и не должны были проходить неоадъювантное или адъювантное лечение в последние 6 месяцев.

Сравнение проводилось с группой больных, получавших только химиотерапию.

По прошествии медианных 12,1 месяца наблюдений установлено, что во всей популяции пациентов (без учета статуса опухолевой экспрессии PD-L1) иммуноонкологическое лечение при помощи «Опдиво» вывело медиану общей выживаемости (OS) на отметку 13,8 месяца (95% ДИ: 12,6–14,6) — против 11,6 месяца (95% ДИ: 10,9–12,5) в контрольной группе. Добавление ниволумаба к стандартной терапии снизило риск смертельного исхода на 20% (отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,80 [95% ДИ: 0,71–0,90]; p=0,0002).

Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) остановилась на 7,7 месяца (95% ДИ: 7,1–8,5) — против 6,9 месяца (95% ДИ: 6,6–7,1). Риск прогрессирования заболевания или смерти уменьшился на 23% (HR 0,77 [95% ДИ: 0,68–0,87]).

Частота общего ответа (ORR) в группе иммуноонкологического лечения составила 47% (95% ДИ: 43–50), включая 10% полных ответов (CR) и 37% частичных ответов (PR). В группе только химиопрепаратов на лечение ответили 37% больных (95% ДИ: 34–40), в том числе CR 7% и PR 30%.

Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 8,5 месяца (95% ДИ: 7,2–9,9), находясь в пределах от 1,0+ до 29,6+ месяца, — против 6,9 месяца (95% ДИ: 5,8–7,2), ограничиваясь диапазоном от 1,2+ до 30,8 месяца.

Если говорить о пациентах с повышенным уровнем опухолевой экспрессии PD-L1, зафиксированы чуть лучшие клинические исходы.

PD-L1 CPS ≥ 1 (n=1296)

• медиана OS: 14,0 месяца (95% ДИ: 12,6–15,0) — против 11,3 месяца (95% ДИ: 10,6–12,3), что эквивалентно снижению вероятности умереть на 23% (HR 0,77 [95% ДИ: 0,68–0,88]; p<0,0001);

• медиана PFS: 7,5 месяца (95% ДИ: 7,0–8,4) — против 6,9 месяца (95% ДИ: 6,1–7,0), то есть риск прогрессирования заболевания или смерти уменьшился на 26% (HR 0,74 [95% ДИ: 0,65–0,85]);

• ORR: 49% (95% ДИ: 45–53), включая CR 10% и PR 39%, — против 38% (95% ДИ: 34–42), включая CR 6% и PR 32%;

• медиана DoR: 8,5 месяца (95% ДИ: 7,7–10,3) с диапазоном от 1,1+ до 29,6+ месяца — против 6,9 месяца (95% ДИ: 5,8–7,6) с диапазоном от 1,2+ до 30,8+ месяца.

PD-L1 CPS ≥ 5 (n=955)

• медиана OS: 14,4 месяца (95% ДИ: 13,1–16,2) — против 11,1 месяца (95% ДИ: 10,0–12,1), что эквивалентно снижению вероятности умереть на 29% (HR 0,71 [95% ДИ: 0,61–0,83]; p<0,0001);

• медиана PFS: 7,7 месяца (95% ДИ: 7,0–9,2) — против 6,0 месяца (95% ДИ: 5,6–6,9), то есть риск прогрессирования заболевания или смерти уменьшился на 32% (HR 0,68 [95% ДИ: 0,58–0,79]; p<0,0001);

• ORR: 50% (95% ДИ: 46–55), включая CR 12% и PR 38%, — против 38% (95% ДИ: 34–43), включая CR 7% и PR 31%;

• медиана DoR: 9,5 месяца (95% ДИ: 8,1–11,9) с диапазоном от 1,1+ до 29,6+ месяца — против 6,9 месяца (95% ДИ: 5,6–7,9) с диапазоном от 1,2+ до 30,8+ месяца.

 

Экспертные комментарии

Терапевтическая эффективность «Опдиво» выглядит приемлемо, однако всё упирается в наличии опухолевой экспрессии PD-L1: ее отсутствие или слабая выраженность отразятся очень скромными улучшениями клинических исходов.

Так, согласно разведочному анализу данных, среди пациентов с PD-L1 CPS < 1 (n=265) медиана OS составила 13,1 месяца (95% ДИ: 9,8–16,7) в группе ниволумаба — против 12,5 месяца (95% ДИ: 10,1–13,8) в группе химиопрепаратов. Снижение риска смертельного исхода — 15% (HR 0,85 [95% ДИ: 0,63–1,15].

Cреди пациентов с PD-L1 CPS < 5 (n=606) медиана OS составила 12,4 месяца (95% ДИ: 10,6–14,3) в группе ниволумаба — против 12,3 месяца (95% ДИ: 11,0–13,2) в группе химиопрепаратов. Снижение риска смертельного исхода — 6% (HR 0,94 [95% ДИ: 0,78–1,14].

Как видим, относительно небольшой рост вероятности не умереть сопровождается широким разбросом доверительного интервала. Другими словами, уверенно говорить о том, что «Опдиво» окажется полезен в лечении рака желудка, пищевода или пищеводно-желудочного соустья, можно лишь при выраженной опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 5).

Сомнений также добавляют результаты клинического исследования ATTRACTION-4 (NCT02746796) фазы II/III, — аналогичного CheckMate-649 по дизайну, но охватившего исключительно азиатских (Япония, Тайвань, Корея) пациентов (n=724).

Наблюдения на протяжении медианных 26,6 месяца не вскрыли преимуществ добавления «Опдиво» к химиопрепаратам (либо оксалиплатин и тегафур + гимерацил + отерацил [SOX], либо схема CapeOX) с позиций продления общей выживаемости — в ходе первоочередного лечения распространенного или рецидивирующего HER2-отрицательного рака желудка или пищеводно-желудочного соустья.

Медиана OS составила 17,45 месяца (95% ДИ: 15,67–20,83) — против 17,15 месяца (95% ДИ: 15,18–19,65) в контрольной группе, проходившей только указанную химиотерапию (HR 0,90 [95% ДИ: 0,75–1,08]; p=0,257).

Зато показатель PFS продлился: по истечении медианных 11,6 месяца он оказался равным медианных 10,45 месяца (95% ДИ: 8,44–14,75) — против 8,34 месяца (95% ДИ: 6,97–9,40), тем самым отразив снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 32% (HR 0,68 [98,5% ДИ: 0,51–0,90]; p=0,0007). Статус PFS на протяжении одного года зафиксирован для 45,4% пациентов — против 30,6%.

Назначение ниволумаба улучшило (p=0,0088) ответ на лечение: ORR 57% (95% ДИ: 52–62), в том числе CR 19% и PR 38%, — против ORR 48% (95% ДИ: 43–53), включая CR 13% и PR 35%. Медиана DoR вышла к 12,9 месяца (95% ДИ: 9,9–16,6) — против 8,7 месяца (95% ДИ: 7,2–11,4).

 

Усилия «Опдиво» в лечении рака пищевода

На данном этапе «Опдиво» разрешен для первоочередного лечения аденокарциномы пищевода. Однако онкологическое поражение пищевода может быть представлено иной гистологией — плоскоклеточной карциномой. Эпидемиологические данные таковы, что аденокарцинома пищевода более распространена на территории Западной Европы и Северной Америки, плоскоклеточная карцинома — в странах Восточной Европы и Азии.

В начале апреля 2021 года «Бристол-Майерс Сквибб» объявила об успешности клинического испытания CheckMate-648 (NCT03143153) фазы III (рандомизированного, открытого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного), в котором «Опдиво» проверялся в первоочередном лечении пациентов (n=939) с неоперабельной распространенной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода.

Участники были рандомизированы на три группы, которым назначали стандартную химиотерапию (цисплатин + фторурацил), ее и «Опдиво», ее и комбинацию из «Опдиво» и «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб), блокатора CTLA-4.

По итогам экспериментальное лечение статистически значимо обошло стандартную химиотерапию, продлив общую выживаемость среди пациентов с положительной опухолевой экспрессией PD-L1 и во всей популяции больных. При этом добавление «Опдиво» также отразилось статистически значимым продлением выживаемости без прогрессирования среди PD-L1-положительных испытуемых, тогда как добавление «Опдиво» и «Ервоя» этого не сделало.