«Онпаттро»: первое в мире лекарство по технологии РНК-интерференции

Коротко

• «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Онпаттро» (Onpattro, патисиран) — первый в мире препарат, построенный на базе технологии РНК-интерференции (RNAi). Инновационное лекарственное средство предназначено для лечения взрослых пациентов, страдающих наследственным транстиретиновым амилоидозом (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известным как семейная амилоидная полинейропатия (FAP).

• Наследственный транстиретиновый амилоидоз — аутосомно-доминантное, мультисистемное, прогрессирующее и жизнеугрожающее заболевание, вызванное мутацией в гене, кодирующем транстиретин (TTR). Последний является белком, транспортирующим тироксин и ретинол (витамин A) к периферическим тканям. Транстиретин вырабатывается главным образом в печени (она секретирует его в кровь), а также хороидном сплетении (в спинномозговую жидкость). Точечные мутации (таких уже описано свыше сотни) гена TTR приводят к тому, что транстиретин, имеющий тетрамерную структуру, диссоциирует на кинетически и термодинамически нестабильные мономеры, которые склонны к агрегированию в полипептиды, формирующие токсические олигомеры и нерастворимые амилоидные фибриллы. Внеклеточное накопление амилоида в периферических нервах, сердечной и почечной тканях, желудочно-кишечном тракте, глазах, щитовидной железе и костном мозге результирует клинической гетерогенностью, связанной с полинейропатией и кардиомиопатией и проявляющейся сенсорной, моторной и автономной нейропатией, сердечной недостаточностью, аритмией, ортостатической гипотонией, полиорганными нарушениями.

Изображение: hattrguide.com.

Изображение: hattrguide.com.

• Наследственный транстиретиновый амилоидоз неумолимо прогрессирует: срок жизни ограничивается 2–15 годами после манифестации нейропатии и лишь 2–5 годами после появления первых признаков и симптомов кардиомиопатии. Смерть наступает, как правило, из-за серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Несмотря на возможность ортотопической трансплантации печени и применение стабилизаторов тетрамеров транстиретина — вроде дифлунисала (diflunisal), придуманного «Мерк и Ко» (Merck & Co.) производного салициловой кислоты, и «Виндакеля» (Vyndaqel, тафамидис), продвигаемого «Пфайзер» (Pfizer) аналога дифлунисала без нестероидных противовоспалительных свойств, — подходы к ведению семейной амилоидной полинейропатии, которой оценочно страдает 50 тыс. человек в мире, отчаянно требуют новых эффективных лекарственных средств.

Подробности

Внутривенно назначаемый патисиран (patisiran) — двухцепочечная малая интерферирующая молекула РНК (миРНК), вызывающая расщепление матричной РНК (мРНК) TTR мутантного и дикого типов посредством РНК-интерференции.

Итогом становится резкое снижение концентрации доступной для трансляции мРНК TTR, что приводит к уменьшению уровня сывороточного транстиретина и, соответственно, количества его некорректных мономеров, агрегирующихся и формирующих амилоидные отложения.

РНК-интерференция — естественный механизм подавления экспрессии гена (сайленсинг) на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации мРНК при помощи миРНК. За открытие этого процесса Эндрю Файер (Andrew Fire) и Крейг Мелло (Craig Mello) получили в 2006 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Ключевая заслуга «Алнайлам» состоит в разработке технологии, реализующей защиту уязвимых синтетических миРНК от разрушения нуклеазами, целенаправленную их доставку и исключение нецелевого воздействия. В рамках фирменной RNAi-технологии GalNAc-siRNA молекула миРНК (siRNA) соединяется с лигандом асиалогликопротеинового рецептора (ASGPR) из аминосахара N-ацетилгалактозамина (GalNAc), в итоге рождая биоконъюгат, обладающий свойствами упрощенной доставки, высокой эффективности и пролонгированного воздействия.

«Онпаттро» — весьма важный этап развития отрасли биотехнологий. На доведение патисирана до коммерческой готовности у «Алнайлам» ушло 16 лет и 2,5 млрд долларов. Стоимость одного года курса лечения при помощи «Онпаттро» обойдется в усредненных 450 тыс. долларов (цена зависит от веса пациента). Указанная цена по прейскуранту снижается на 23% при применении скидки — до 345 тыс. долларов. Если медикамент не подействует должным образом, «Алнайлам» обещает вернуть деньги.

Безопасность и эффективность патисирана были проверены на взрослых пациентах с полинейропатией, вызванной наследственным транстиретиновым амилоидозом, в клинических исследованиях APOLLO (NCT01960348) фазы III (рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых, многоцентровых, международных). Участники внутривенно получали либо патисиран в дозе 0,3 мг/кг (n=148), либо плацебо (n=77) — каждые три недели на протяжении 18 месяцев. Все испытуемые (всего 39 различных генотипов заболевания) прошли премедикацию кортикостероидами, парацетамолом, блокаторами гистаминовых H₁– и H₂-рецепторов.

Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменениями по модифицированной шкале нейропатических нарушений (mNIS+7). Этот обобщенный показатель оценивает недостаточность сенсомоторных возможностей, нервной проводимости, рефлексов, функций вегетативной нервной системы. Максимально возможный балл — 304: чем он выше, тем сильнее тяжесть заболевания.

В группе патисирана зафиксировано снижение mNIS+7 на 6,0 баллов против увеличения на 28,0 баллов в группе плацебо. Итоговая разница с контрольной группой составила 34,0 балла (p<0,001). У более чем половины пациентов (56%), которым назначали «Онпаттро», отмечено обращение вспять нейропатических нарушений.

У патисирана получилось продемонстрировать статистически достоверные и клинически значимые результаты согласно норфолкскому опроснику оценки качества жизни при диабетической нейропатии (Norfolk QoL-DN): изменения составили –6,7 баллов против +14,4 баллов — разница 21,1 пункт (p<0,001). Половина участников (51%) группы патисирана заявила о явных улучшениях качества жизни.

Среди благотворных эффектов «Онпаттро»:

• усиление мышечной силы: прибавка 0,1 балла по шкале NIS-W против уменьшения на 17,9 баллов (p<0,001);

• ускорение ходьбы: прибавка 0,08 м/с в тесте 10-минутной ходьбы (10-MWT) против снижения на 0,24 м/с (p<0,001);

• улучшение антропометрических данных: снижение на 3,7 по модифицированному индексу массы тела (mBMI) против увеличения на 119 (p<0,001). mBMI определен как масса тела (кг), разделенная на квадрат роста (м) и умноженная на уровень сывороточного альбумина (г/л).

Согласно опроснику оценки симптомов функциональности автономной нервной системы (COMPASS 31), «Онпаттро» оказал благоприятное воздействие на ослабление таких симптомов, как головокружение, запор, диарея, рвота, недержание.

Согласно шкале общей нетрудоспособности на основе модели Rasch (R-ODS), назначение патисирана отразилось в улучшении способности выполнять такие каждодневные действия, как прием пищи, купание, одевание, стояние.

К несчастью для инвесторов «Алнайлам» регулятор сузил пациентский охват «Онпаттро», выдав ему разрешение на применение только в том случае, когда у больного уже есть определенные нейронарушения ввиду заболевания. «Алнайлам» же рассчитывала, что патисиран можно будет назначать фактически сразу после постановки диагноза или даже заблаговременно, учитывая генетическую предрасположенность ввиду еще не проявившегося носительства мутантного TTR-гена.

Опять же в инструкции по применению ничего не сказано о положительном влиянии патисирана на исходы кардиомиопатии. Хотя клинические испытания и показали, что медианное уменьшение уровня N-концевого фрагмента прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), являющегося маркером хронической сердечной недостаточности и фактором прогноза при этом состоянии, составило 49,9 пг/мл — против медианного увеличения на 320 пг/мл в группе плацебо (p<0,001).

Согласно прогнозам отраслевых обозревателей, к 2024 году продажи «Онпатро» перешагнут отметку 1 млрд долларов.

Ближайшим конкурентом «Онпаттро» является свеженький антисмысловой олигонуклеотид «Тегседи» (Tegsedi, инотерсен), разработанный «Аксиа терапьютикс» (Akcea Therapeutics) в составе «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals). Различий между медикаментами хватает. Так, если патисиран вводится амбулаторно внутривенно, то инотерсен — самим пациентом подкожно. При этом инъекции первого необходимо повторять каждые три недели, тогда как второго — еженедельно. Что касается эффективности, «Онпаттро» оказывается, по всей видимости, явно результативнее, чем «Тегседи».

Результаты опорных клинических испытаний патисирана (patisiran) и инотерсена (inotersen). Изображение: EP Vantage.

Механизмы действия инотерсена (inotersen) и патисирана (patisiran). Изображение: N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):82-85.

«Алнайлам» собирается и дальше развивать направление РНК-интерференционных лекарственных средств. Так, на экспериментальном конвейере находится вутрисиран (vutrisiran), аналогично ориентированный на транстиретиновый амилоидоз. Вутрисиран, в отличие от внутривенного патисирана, назначается подкожно, что весьма удобно для пациентов. Более того, вутрисиран характеризуется пролонгированным действием: предположительно, в год понадобятся всего лишь четыре его инъекции. Появление на рынке состоится ориентировочно в 2021 году.

Среди прочих РНК-интерференционных препаратов-кандидатов, готовящихся «Алнайлам» к запуску: гивосиран (givosiran) для лечения острой печеночной порфирии (коммерческая доступность запланирована на 2019 год), лумасиран (lumasiran) — первичной гипероксалурии типа 1 (2020 год), фитусиран (fitusiran) — гемофилии A и B (2020–2021 гг.), инклисиран (inclisiran) — гиперхолестеринемии (2020–2021 гг.), цемдисиран (cemdisiran) — опосредованных комплементом заболеваний, ALN-AAT02 — недостаточности альфа-1-антитрипсина, ALN-HBV02 (VIR-2218) — хронического инфекционного вирусного гепатита B.