«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

«Брафтови» плюс «Мектови»: против метастатической BRAF-мутантной меланомы

Новейшая комбинация из ингибиторов BRAF и MEK1/MEK2 получилась, похоже, самой эффективной.

Коротко

  • «Эрей байофарма» (Array BioPharma) заручилась разрешением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на новую лекарственную терапию неоперабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF V600E или BRAF V600K. Регулятор одобрил сочетание двух препаратов: «Брафтови» (Braftovi, энкорафениб) и «Мектови» (Mektovi, биниметиниб). Новинка не предназначена для лечения меланомы с геном BRAF дикого типа.
  • Меланома является злокачественным и стремительно прогрессирующим типом рака кожи, развивающимся из меланоцитов — содержащих пигмент меланин клеток, которые, сталкиваясь с неисправленными повреждениями своей ДНК, начинают неконтролируемо размножаться. Обычно меланома поражает кожный покров: у женщин чаще всего страдают ноги, у мужчин — спина. Первопричиной меланомы, справедливой главным образом для светлокожих людей, выступает ультрафиолетовое излучение, получаемое при загаре. В четверти случаев меланома развивается из невусов (родинок). Основной метод лечения меланомы — хирургический.
  • Метастатическая меланома — самый серьезный и жизнеугрожающий тип рака кожи, ассоциированный с низкой выживаемостью. Наиболее распространенные мутации при меланоме затрагивают ген BRAF (до 60% диагнозов), который кодирует белок B-Raf, участвующий в непосредственной сигнализации клеточного роста. Как правило, речь идет о миссенс-мутациях с аминокислотной заменой валина в кодоне 600: в 80–90% случаев BRAF-мутация представлена как V600E (замена валина на глутаминовую кислоту), в 5–12% — V600K (лизин), в 5% и менее — V600R (аргинин) и V600D (аспарагиновую кислоту). Мутации BRAF вызывают активацию сигнального пути MAPK, способствующего пролиферации и улучшенной выживаемости раковых клеток.

Подробности

Энкорафениб (encorafenib) — киназный ингибитор, таргетированный на мутацию V600E гена BRAF, а также BRAF и CRAF дикого типа. Мутации могут вызывать постоянную активацию BRAF-киназ, что стимулирует рост опухолевых клеток. In vitro энкорафениб также способен связываться с другими киназами, включая JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 и STK36. In vitro энкорафениб ингибирует рост опухолевых клеточных линий, экспрессирующих BRAF-мутации V600E, V600D и V600D. На мышиной модели с имплантированными раковыми клетками, экспрессирующими BRAF V600E, энкорафениб индуцирует регрессию опухоли посредством подавления сигнального пути RAF/MEK/ERK.

«Брафтови» (Braftovi, энкорафениб).Биниметиниб (binimetinib) — обратимый ингибитор киназы митоген-активируемой протеинкиназы типа 1 (MEK1) и типа 2 (MEK2). Эти белки регулируют сигнальный путь киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK). In vitro биниметиниб подавляет фосфорилирование ERK в бесклеточной среде, а также жизнеспособность и MEK-зависимое фосфорилирование BRAF-мутантных клеточных линий меланомы человека. In vivo биниметиниб ингибирует ERK-фосфорилирование и опухолевый рост ксенотрансплантатов мышей с BRAF-мутациями.

«Мектови» (Mektovi, биниметиниб).Энкорафениб и биниметиниб таргетированы на две различные киназы в сигнальном пути RAS/RAF/MEK/ERK, также известном как MAPK. Совместное назначение двух препаратов, если сравнивать с каждым из них по отдельности, результирует в повышенной антипролиферативной активности — равно как in vitro на клеточных линиях с BRAF-мутациями, так и мышиных ксенотрансплантатах с меланомой человека BRAF V600E. Кроме того, в последнем случае комбинация энкорафениба и биниметиниба сдерживает появление резистентности к терапии, если сравнивать с моноприменением каждого из лекарств.

Клинические исследования COLUMBUS фазы III охватили 577 человек с неоперабельной или метастатической меланомой с мутациями V600E или V600K гена BRAF. Участникам назначали либо энкорафениб в комбинации с биниметинибом, либо только энкорафениб, либо «Зелбораф» (Zelboraf, вемурафениб), за которым стоит «Рош» (Roche). Лечение продолжалось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Основным показателем клинической эффективности служила выживаемость без прогрессирования (PFS). В группе энкорафениба в сочетании с биниметинибом (n=192) продемонстрировано удвоение этого показателя в сравнении с группой вемурафениба (n=191): медианных 14,9 месяца против 7,3 месяца (ОР 0,54 [95% ДИ: 0,41–0,71]; p<0,0001).

«Брафтови» плюс «Мектови»: против метастатической BRAF-мутантной меланомыПоказатель общей выживаемости (OS) не был окончательно снят на момент завершения клинических испытаний. Тем не менее в группе «Брафтови» плюс «Мектови» он вышел к 33,6 месяца против 16,9 месяца в группе «Зелборафа». Частота объективного ответа (ORR) составила 63% (полный ответ 8% и частичный ответ 55%) против 40% (6% и 35%), длительность ответа зафиксирована на медианных 16,6 месяца против 12,3 месяца.

На рынке уже есть ряд препаратов и их сочетаний, предназначенных для лечения BRAF-мутатной меланомы:

  • «Зелбораф» (Zelboraf, вемурафениб), одобренный FDA в августе 2011 года ингибитор BRAF-киназ авторства «Рош» и «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo), разрешенный для терапии неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E;
  • «Тафинлар» (Tafinlar, дабрафениб) [май 2013, «Новартис» (Novartis)] — ингибитор BRAF-киназ против неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E;
  • «Мекинист» (Mekinist, траметиниб) [май 2013, «Новартис»] — ингибитор MEK1/MEK2 против неоперабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF V600E или V600K;
  • «Тафинлар» плюс «Мекинист» [январь 2014] — против неоперабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF V600E или V600K;
  • «Зелбораф» плюс «Котеллик» (Cotellic, кобиметиниб) [ингибитор MEK1/MEK2, «Рош» и «Экселиксис» (Exelixis)] [ноябрь 2015] — против неоперабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF V600E или V600K;
  • «Тафинлар» плюс «Мекинист» [май 2018] — адъювантная терапия затронувшей лимфоузлы меланомы с мутациями BRAF V600E или V600K после ее полной резекции.

Несмотря на незрелость данных по общей выживаемости при назначении «Брафтови»/«Мектови», уже можно смело полагать, что эта комбинация превосходит существующие: 33,6 месяца — против 25,6 и 22,3 месяцев в случае «Зелбораф»/«Котеллик» и «Тафинлар»/«Мекинист» соответственно.

«Брафтови» плюс «Мектови»: против метастатической BRAF-мутантной меланомы
Сравнение эффективности трех различных комбинаций ингибиторов BRAF и MEK. Изображение: EP Vantage.

Повышенная эффективность объясняется в том числе и тем, что энкорафениб характеризуется в более чем десять раз продленным диссоциационным периодом полувыведения (свыше 30 часов), чем вемурафениб или дабрафениб. Другими словами, молекула обеспечивает более устойчивое таргетное ингибирование.

Впрочем, новым препаратам будет затруднительно положить на лопатки закрепившиеся медикаменты «Новартис», продажи которых в этом году должны перевалить за бестселлерную отметку в 1 млрд долларов.

«Брафтови» плюс «Мектови»: против метастатической BRAF-мутантной меланомы
Прогнозы продаж комбинаций ингибиторов BRAF и MEK. Изображение: EP Vantage.

«Эрей», однако, не унывает, надеясь на удачу в лечении метастатического BRAF-мутантного колоректального рака. В 2019 году будут готовы результаты клинических испытаний BEACON фазы III экспериментальной тройной терапии, составленной из энкорафениба, биниметиниба и «Эрбитукса» (Erbitux, цетуксимаб) — ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), продвигаемого «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb)/«Мерк КГаА» (Merck KGaA)/«Илай Лилли» (Eli Lilly).

Тем временем продолжаются клинические испытания коктейлей из ингибиторов BRAF и MEK1/MEK2, усиленных блокаторами PD-(L)1. Есть мнение, что последние — «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) или прототипный спартализумаб (spartalizumab), — будучи ингибиторами иммунных контрольных точек, усиливают T-клеточный ответ на неоперабельную или метастатическую BRAF-мутантную меланому.

Распространением «Брафтови» и «Мектови» в Соединенных Штатах и Канаде занимается «Эрей», в Японии и Южной Корее — японская «Оно фармасьютикал» (Ono Pharmaceutical), на прочих территориях сбыта, включая Европу, Азию и Латинскую Америку, — французская «Пьер Фабр» (Pierre Fabre).


Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ