«Дженентек» (Genentech), принадлежащая «Рош» (Roche), отказалась продолжать опорные клинические испытания CREAD I (NCT03114657) и CREAD 2 (NCT03114657) фазы III (рандомизированные, с двойным ослеплением и параллельной группой, плацебоконтролируемые, многоцентровые, международные), в которых экспериментальный кренезумаб (crenezumab) проверялся в терапии ранней (от продромальной до легкой) болезни Альцгеймера с подтвержденным наличием патологического бета-амилоида в головном мозге. Решение принято после промежуточного анализа собранных данных, выяснивших, что препарат-кандидат не сможет обеспечить должную эффективность, заявленную изменением по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB). Другими словами, кренезумаб не справляется с прогрессированием слабоумия.
Биржевые котировки швейцарской «ЭйСи имьюн» (AC Immune), стоящей за открытием кренезумаба, рухнули на 65%.
Полностью человеческое моноклональное антитело кренезумаб распознаёт множественные формы агрегированного бета-амилоида, включая растворимые мономерные и олигомерные и нерастворимые фибриллярные и бляшечные. Их связывание должно обеспечивать блокирование агрегации бета-амилоида с сопутствующими дезагрегацией его олигомеров и защитой нейронов от цитотоксичности, индуцированной последними. Удалось избавиться от побочных эффектов, проявляющихся выбросом воспалительных цитокинов, определяющих развитие вазогенного отёка (ARIA-E).
Кренезумаб высокогомологичен соланезумабу (solanezumab) — многократного провалившемуся моноклональному антителу против бета-амилоида, на которое «Илай Лилли» (Eli Lilly) делала крупные ставки.
По мнению швейцарского фармгиганта, раз высокие дозы кренезумаба не улучшили исходы, очевидно, даже продромальные и легкие формы болезни Альцгеймера следует рассматривать неподдающимися лечению. И потому усилия разумно направить на фармакологическое предотвращение заболевания среди высокорисковых индивидуумов. Кроме того, имеет смысл проверить комбинированный подход, сочетающий элиминацию из головного мозга одновременно и бета-амилоида, и тау-белка, факты нейротоксичного накопления которых лежат в основе гипотез развития болезни Альцгеймера.
«Рош» сохранила активными клинические исследования API (NCT01998841) фазы II (рандомизированные, с двойным ослеплением и параллельной группой), тестирующие кренезумаб на иной, нежели в клинической программе CREAD, популяции пациентов: когнитивно здоровые участники должны нести аутосомно-доминантную мутацию E280A пресенелина 1 (PSEN1), относящую их к группе высокого риска развития наследственной болезни Альцгеймера (FAD).
«Рош» также осталась верна изучению гантенерумаба (gantenerumab) и RG6100: первое экспериментальное лекарственное средство проходит клинические испытания фазы III среди пациентов с ранней, легкой или продромальной болезнью Альцгеймера либо с генетической предрасположенностью к ней, второе — фазы II среди пациентов с болезнью Альцгеймера от продромальной до легкой степени. Полностью человеческое моноклональное антитело гантенерумаб связывается с конформационным эпитопом на бета-амилоидных фибриллах, рекрутируя микроглию и активируя фагоциты, тем самым вызывая распад амилоидных бляшек. Гуманизированное моноклональное антитело RG6100 (RO7105705) связывается со всеми шестью изоформами тау-белка (мономерными и олигомерными), предотвращая его распространение во внеклеточном пространстве тканей головного мозга.
Многочисленные усилия фармотрасли справиться с болезнью Альцгеймера — предупредить ее развитие или повернуть вспять — десятилетиями оборачиваются неудачами. А всё потому, что нет подтвержденных мишеней, на которые можно было бы направить фармакотерапию. На сегодня единственным перспективным экспериментальным препаратом, проходящим позднестадийные клинические испытания, является адуканумаб (aducanumab), разрабатываемый «Байоджен» (Biogen) при участии японской «Эйсай» (Eisai). Если ему удастся продемонстрировать положенную эффективность, продажи гарантированно взлетят до многих миллиардов долларов.
Разве кренезумаб — это не гуманизированное антитело?