«Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

↓

Добиться снижения массы тела при помощи комплексной программы изменения образа жизни, включающей диеты, физические упражнения и интенсивную поведенческую терапию, а затем поддерживать достигнутый вес — сложная задача.

↓

Добавление лекарственных препаратов к изменению образа жизни в разы увеличивает вероятность добиться желаемых целей похудения.

 

«Вегови»: клиническая эффективность семаглутида в терапии ожирения

Регуляторный вердикт в отношении «Вегови» для борьбы с лишним весом отталкивался от результатов нескольких 68-недельных клинических испытаний фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов в рамках программы STEP:

• STEP 1 (NCT03548935): лечение ожирения или избыточного веса (n=1961) с расширенным периодом исследований на протяжении еще одного года;
• STEP 2 (NCT03552757): лечение ожирения или избыточного веса (n=1210) при диагнозе сахарного диабета 2-го типа (гликированный гемоглобин [HbA_1c] в диапазоне 7–10%);
• STEP 3 (NCT03611582): лечение ожирения или избыточного веса (n=611) на фоне интенсивной поведенческой терапии, направленной на изменение образа жизни;
• STEP 4 (NCT03548987): лечение ожирения или избыточного веса (n=1964) среди пациентов, после 20-недельного вводного периода достигших целевой еженедельной дозы семаглутида в 2,4 мг.

В исследованиях STEP 1, STEP 2 и STEP 4 пациентам было предписано снизить калорийность рациона (дефицит составил приблизительно 500 ккал/день) и усилить физическую активность (минимум 150 мин/неделю). В исследовании STEP 3 участники вначале должны были придерживаться 8-недельной низкокалорийной диеты (общее потребление энергии 1000–1200 ккал/день), а затем перейти к рациону со сниженной калорийностью (1200–1800 ккал/день) и усилить физическую активность (100 мин/неделю с постепенным увеличением до 200 мин/неделю).

Испытуемым назначали еженедельно инъекционный семаглутид (с постепенным увеличением дозы во избежание побочных эффектов) или плацебо.

По итогам испытаний «Вегови» статистически значимым образом превзошел плацебо, обеспечив должное снижение веса и выведя приличную пропорцию пациентов к избавлению от 5%, 10% и 15% избыточной массы тела.

Потеря лишних килограммов наблюдалась у всех испытуемых вне зависимости от возраста, пола, расы, этнической принадлежности, исходных показателей ИМТ и веса, а также степени нарушения функции почек.

Среди прочих благоприятных эффектов «Вегови»: улучшение антропометрических параметров, таких как окружность талии и артериальное давление, и улучшение кардиометаболических показателей, включая уровни HbA_1c, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов.

С учетом того, что семаглутид в виде препарата «Оземпик» (Ozempic), разрешенного для лечения сахарного диабета 2-го типа, дозволен и для снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, можно смело полагать, что и «Вегови» по силам снизить риски MACE, такие как нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений.

 

«Вегови»: безопасность семаглутида в терапии ожирения

Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение «Вегови» в сравнении с плацебо: тошнота (44% против 16%), диарея (30% против 16%), рвота (24% против 6%), запор (24% против 11%), боль в животе (20% против 10%), головная боль (14% против 10%), усталость (11% против 5%), диспепсия (9% против 3%).

Как видим, негативные эффекты применения «Вегови» проистекают в основном из желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носят легко-умеренную степень выраженности, достигают своего пика в период увеличения дозы семаглутида, являются преходящими и практически сходят на нет по ходу стабильной терапии.

Инструкция по применению «Вегови», как и всех прочих аналогов глюкагоноподобного пептида-1, снабжена «чернорамочным» предупреждением: семаглутид противопоказан пациентам с медуллярной карциномой щитовидной железы в личном или семейном анамнезе, а также тем, кому поставлен диагноз синдрома множественной эндокринной неоплазии типа II. В испытаниях на грызунах семаглутид приводил к развитию C-клеточных опухолей щитовидной железы.

 

«Вегови»: как работает семаглутид для лечения ожирения

Семаглутид (semaglutide) — биологическое лекарственное соединение, являющееся агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R).

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) относится к инкретинам — группе метаболических гормонов, стимулирующих снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды, глюкозозависимым механизмом усиливая выработку инсулина, секретируемого бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.

GLP-1 секретируется энтероэндокринными L-клетками слизистой дистального отдела подвздошной кишки и в толстой кишке, а также определенными нейронами солитарного тракта (одиночного пучка) в стволе головного мозга. Агонистическая активация GLP-1R оказывает инсулинотропный эффект, способствующий секреции инсулина в ответ на поступление пищи. GLP-1R экспрессирует в панкреатических бета-клетках, различных типах клетках желудочно-кишечного тракта, нейронах центральной и периферической нервной системы.

Дополнительные эффекты агонизма GLP-1R проявляются замедлением эвакуации содержимого желудка, уменьшением секреции желудочного сока и ослаблением желудочной моторики. Всё это приводит к подавлению аппетита и снижению постпрандиального прироста уровня глюкозы в крови. Из прочего: снижение уровня глюкагона в плазме (глюкагон поднимает концентрацию глюкозы в крови и промотирует глюконеогенез и гликогенолиз) и активация анорексигенных путей в головном мозге (опосредуют снижение массы тела).

Метаболические эффекты агонизма GLP-1R не сопровождаются риском гипогликемических событий у диабетиков.

 

«Вегови»: самая эффективная «таблетка» для похудения

Если оценивать эффективность семаглутида усредненно, то есть без привязки к наличию или отсутствию диабета, следованию или нет программе изменения образа жизни, степени приверженности лечению, получается, что за один год стабильной терапии (плюс 4 месяца периода постепенного подбора дозы) при помощи «Вегови» можно добиться устранения 15,2% избыточной массы тела. И это лучший показатель относительно других существующих фармакологических интервенций.

Уместно привести общие данные по эффективности всех иных лекарственных препаратов для борьбы с избыточным весом и ожирением. Следует понимать, что информация носит исключительно справочный характер и не преследует целей каких-либо сравнений лекарств между собой, поскольку делать это было бы методологически неверно ввиду различий между как дизайном самих клинических испытаний, так и исходными характеристиками и особенностями популяций их участников. Так, например, сводные данные включили результаты исследований, в которых пациенты с ожирением могли попутно страдать сахарным диабетом 2-го типа, и потому следовали фоновой гипогликемической терапии. Опять же, конечная эффективность любого препарата для похудения существенно варьируется от пациента к пациенту и не зависит от степени ожирения, возраста или предшествовавших лечению пищевых привычек.

И еще: приводимые результаты не включили итоги «идеальных» пациентов, которые строго придерживались заданного курса лечения. Другими словами, приводимая ниже эффективность фармакологической коррекции избыточного веса может сдвинуться в лучшую сторону (на несколько процентов), если четко следовать предписанной схеме терапии (не пропускать очередную дозу и полностью пройти весь курс лечения) и ее особенностей (например, подключить диетический режим питания или физическую нагрузку).

«Вегови» примкнул к следующим препаратам, реализующим долгосрочное лечение ожирения:

• «Ксимиа» (Qsymia, фентермин + топирамат). Разработанное «Вивус» (Vivus) сочетание симпатомиметического амина (подобного амфетамину) и антиконвульсанта.

• «Саксенда» (Saxenda, лираглутид). Агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R), сделанный «Ново Нордиск».

• «Ксеникал»/«Алай» (Xenical/Alli, орлистат). Продвигаемый «Рош» (Roche) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) обратимый ингибитор желудочно-поджелудочных липаз.

• «Меридиа» (Meridia, сибутрамин) [запрещен в большинстве стран, в России доступен]. Придуманный «Эбботт лабораториз» (Abbott Laboratories) ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина.

• «Контрейв»/«Мисимба» (Contrave/Mysimba, бупропион + налтрексон). Комбинация из антагониста опиоидных рецепторов и ингибитора обратного захвата норадреналина и дофамина за авторством «Орексиджен терапьютикс» (Orexigen Therapeutics).

• «Бельвик» (Belviq, лоркасерин) [изъят из оборота ввиду проблем с безопасностью]. Избирательный агонист серотонинового рецептора 5-HT2C, которым занималась «Арена фармасьютикалс» (Arena Pharmaceuticals), а затем японская «Эйсай» (Eisai).

 

«Вегови» против ожирения: что дальше

«Ново Нордиск», желающая собрать больше доказательной базы в пользу семаглутида в противостоянии лишнему весу у взрослых пациентов, проводит ряд дополнительных клинических испытаний, сравнивающих 2,4-мг семаглутид с плацебо (если не сказано иное):

• STEP 5 (NCT03693430) [завершено]: лечение ожирения или избыточного веса (n=304) на протяжении двух лет (104 недели);
• STEP 6 (NCT03811574) [завершено]: лечение ожирения или избыточного веса (n=400) на протяжении 68 недель среди пациентов из Японии и Кореи семаглутидом в дозе 1,7 или 2,4 мг, для участников из Японии дозволен диагноз сахарного диабета 2-го типа;
• STEP 7 (NCT04251156) [продолжается]: лечение ожирения или избыточного веса (n=375) на протяжении 44 недель, разрешены участники с диагнозом сахарного диабета 2-го типа;
• STEP 8 (NCT04074161) [завершено]: лечение ожирения или избыточного веса (n=1964) на протяжении 68 недель, группа сравнения получает «Виктозу» (Victoza, лираглутид) в ежедневной дозе 3,0 мг;
• NCT04102189 [завершено]: лечение ожирения или избыточного веса у подростков (n=1964) на протяжении 68 недель.

 

Борьба с ожирением: coup de grâce

«Ново Нордиск» готовится нанести решающий удар по ожирению. На вторую половину 2021 года запланирован запуск клинического испытания фазы III, которое проверит еженедельную комбинацию из «Вегови» и экспериментального кагрилинтида (cagrilintide).

Разумность сочетания семаглутида и кагрилинтида была показана в клиническом исследовании NCT03600480 фазы Ib (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом), охватившем взрослых пациентов с избыточным весом или ожирением. По истечении 20 недель группа участников, еженедельно получавшая по 2,4 мг инъекционных семаглутида и кагрилинтида, засвидетельствовала снижение веса на 17,1%.

• Столь впечатляющая результативность коктейля из семаглутида и кагрилинтида, быстрая и мощная, наводит на будущий слоган: «Два препарата — минус один килограмм в неделю».

Что важно, комбинированная терапия отметилась приемлемой переносимостью: наиболее распространенные побочные реакции в виде желудочно-кишечных расстройств, таких как тошнота и рвота, характеризовались легко-умеренной степенью выраженности. При этом их частота была сопоставима с таковой, наблюдаемой при моноприменении какого-либо агониста GLP-1R вроде семаглутида. Другими словами, каких-то серьезных проблем с безопасностью кагрилинтида пока не выявлено.

Кагрилинтид (AM833, NN9838) представляет собой агонист рецептора амилина (AMYR), регулирующий энергетический гомеостаз и включающий сигнал насыщения, что приводит к снижению потребления пищи и увеличению затрат энергии на фоне потери жировой ткани. Считается, что кагрилинтид воздействует на гомеостатическую и гедонистическую области головного мозга, вызывая чувство сытости, и, более того, влияет на выбор конкретной пищи, что способствует изменению пищевого поведения. Поскольку кагрилинтид и семаглутид действуют в разных областях мозга, их сочетанное назначение приводит к аддитивному эффекту в отношении регуляции аппетита.

В 26-недельном клиническом испытании NCT03856047 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, с группой активного препарата, многоцентровом, международном) среди взрослых пациентов (n=706) с ожирением или избыточном весом и без сахарного диабета 2-го типа было зафиксировано статистически значимое преимущество еженедельного моноприменения кагрилинтида перед плацебо и «Виктозой».

Снижение веса, обеспеченное кагрилинтидом, составило 6,0–10,8% (дозозависимо: 0,3; 0,6; 1,2; 2,4 или 4,5 мг) и не характеризовалось выходом к плато к концу исследования. В группах плацебо и лираглутида: 3,0% и 9,0%. В группе максимальной 4,5-мг дозы кагрилинтида потеря веса на уровне не менее чем 5%, 10% или 15% отмечена для 88,7%, 53,5% и 18,7% пациентов. Побочные реакции на кагрилинтид, идущие с приемлемой переносимостью, поступали главным образом со стороны ЖКТ.

 

Рыночные перспективы семаглутида

Согласно прогнозам экспертов Evaluate Pharma, продажи семаглутида для лечения ожирения доберутся до 2,4 млрд долларов к 2026 году, тем самым значительно превзойдя спрос на другие лекарственные препараты для коррекции избыточного веса.

Семаглутид относится к обширному классу инъекционных агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA), повсеместно и успешно применяемых в терапии сахарного диабета 2-го типа. Среди таких препаратов: «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), «Виктоза» (Victoza, лираглутид), «Баета» (Byetta, эксенатид), «Бидуреон»/«Баета Лонг» (Bydureon/Byetta Long, эксенатид), «Адликсин»/«Ликсумия» (Adlyxin/Lyxumia, ликсисенатид). Особняком стоит пероральный «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид). В 2019 году мировые продажи GLP-1RA превысили 10,6 млрд долларов, в 2020-м — 12,8 млрд долларов.

Запуск «Вегови» серьезно укрепил метаболический бизнес «Ново Нордиск», формирующийся вокруг семаглутида. Так, в декабре 2017 года появился «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), предназначенный для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В январе 2020 года «Оземпик» расширил спектр показаний: отныне он может применяться для снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.

«Оземпик» фактически выступил заменой «Виктозе» авторства «Ново Нордиск» (он эффективнее и применяется не раз в день, а раз в неделю) и прямым соперником еженедельного «Трулисити», который продвигает «Илай Лилли» и который в 2019 году занял первое место в рейтинге продаж GLP-1RA, опередив «Виктозу». Хотя, впрочем, позиции «Ново Нордиск» на рынке GLP-1RA лидирующие. Так, в период 2016–2017 гг. мировая реализация препаратов класса GLP-1RA составила 44,2 млрд долларов, из которых 25 млрд долларов принесли лекарства датского фармпредприятия: «Оземпик», «Виктоза», «Саксенда» (Saxenda, лируглутид) [для похудения] и «Ребелсас».

Уместно провести параллель между парами препаратов: «Виктоза» — «Саксенда» и «Оземпик» — «Вегови». Так, в первой паре лираглутид вначале стартовал для терапии диабета, а затем подключил пациентов с избыточной массой тела. Аналогичную работу провернул семаглутид. Во всех случаях терапия ожирения предполагает назначение повышенной дозы лекарственного средства в сравнении с терапией диабета. Максимальные поддерживающие дозы «Виктозы» и «Саксенды» составляют 1,8 и 3 мг, «Оземпика» и «Вегови» — 1 и 2,4 мг.

К слову, в конце января 2021 года «Ново Нордиск» отправила в FDA заявку на возможность увеличения еженедельной дозы «Оземпика» до 2 мг. Но в конце марта регулятор отказал, сославшись на необходимость предоставления дополнительных данных относительно новой производственной площадки. В конце мая «Ново Нордиск» отправила заявку повторно, надеясь на регуляторное одобрение в максимальный 10-месячный срок.

Удвоенная доза «Оземпика» нужна «Ново Нордиск» по той причине, что за ее плечами маячит колосс «Илай Лилли», которая готовится в 2022 году предложить тирзепатид (tirzepatide) — противодиабетический препарат двойного действия, добавивший агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR) к стандартному GLP-1RA, и потому получившийся весьма эффективным в задаче снижения уровня глюкозы в крови и массы тела.

Поскольку тирзепатид сумел опередить «Оземпик» по всем фронтам, взволнованная «Ново Нордиск» провела клиническое испытание SUSTAIN FORTE (NCT03989232) фазы IIIb, в котором показала, что 2-мг доза семаглутида статистически значимо превзошла нынешнюю 1-мг, при этом почти не ухудшив имеющийся профиль безопасности.

Более того, «Ново Нордиск» полагает, что семаглутид вполне может оказаться применимым в терапии других заболеваний. Так, перспективным видится лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Во-первых, семаглутид уже продемонстрировал определенные успехи собственного моноприменения, и потому продолжил тестироваться в противостоянии НАСГ (фиброз на стадии 2–3) в рамках клинического испытания ESSENSE (NCT04822181) фазы III.

Во-вторых, совместно с «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) во второй половине 2021 года будет организована 24-недельная клиническая проверка фазы IIb экспериментального лечения НАСГ с компенсированным циррозом (фиброз на стадии 4) при помощи коктейля из трех препаратов: семаглутида, цилофексора (cilofexor), нестероидного агониста фарнезоидного X-рецептора (FXR), и фирсокостата (firsocostat), ингибитора ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC).

Запущено 52-недельное клиническое исследование STEP-HFpEF (NCT04788511) фазы III, проверяющее гипотезу, что семаглутид окажет благотворное влияние на пациентов с сердечной недостаточностью (класс II–IV) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), попутно страдающих ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²).

Что касается «Ребелсаса», дебютировавшего в сентябре 2019 года для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа у взрослых. Это первый в мире GLP-1RA, реализованный в пероральной рецептуре, и потому заставивший вздрогнуть все прочие пероральные антидиабетические препараты конкурентов, включая множество глиптинов и глифлозинов — представителей классов соответственно ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).

В апреле 2021 года «Ново Нордиск» объявила о запуске во втором полугодии опорного 68-недельного клинического испытания фазы IIIa пригодности перорального семаглутида для лечения избыточного веса и ожирения. «Ребелсас», по аналогии с другими GLP-1RA, будет проверен в усиленной дозе: вместо максимальной противодиабетической 14-мг дозы тестирование пройдут 50 мг препарата.

• В ходе изучения перорального 14-мг семаглутида в терапии диабета было установлено, что за 52 недели он снижает вес на 3,8–5,1% и 4,1–6,1% — соответственно среди «обычных» и «идеальных» пациентов (в среднем на 4,3% и 5,2%). Если предположить, что усиленная доза препарата проявит себя вдвое эффективнее, можно рассчитывать на уменьшение массы тела в пределах 8,6% и 10,4%. И это весьма неплохо.

Наконец, «Ново Нордиск» полагает, что пероральный семаглутид поможет при болезни Альцгеймера: двухгодичные клинические испытания EVOKE (NCT04777396) и EVOKE Plus (NCT04777409) фазы III набирают пациентов с болезнью Альцгеймера на ранней стадии, проявляющейся легкими когнитивными нарушениями или деменцией легкой степени тяжести. Предпосылок, что агонизм GLP-1R может сработать, существует предостаточно. К примеру, post hoc анализ объединенных данных почти 16 тыс. пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, прошедших через клинические исследования лираглутида и семаглутида, установил, что эти препараты на 53% снижают риск развития деменции: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,47 (95% ДИ: 0,25–0,86).