Главное
«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) — блокатор PD-1, предлагаемый «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), одобрен для лечения рецидивирующих или распространенных солидных опухолей (включая карциному эндометрия) с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR).
Достарлимаб (dostarlimab) проходит ряд клинических испытаний в лечении редких или трудно поддающихся терапии онкологических заболеваний: например, гестационных трофобластических новообразований, мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), рака поджелудочной железы, рака печени.
Указанный выбор обусловлен тем, что достарлимабу приходится весьма нелегко ввиду сильнейшей конкуренции на рынке блокаторов PD-(L)1, многие из которых прочно застолбили позиции иммуноонкологического лечения самых распространенных типов рака.
Подробности
Клиническое исследование NCT04165772 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=16) с прежде нелеченной местнораспространенной ректальной аденокарциномой на стадии II/III с MSI-H/dMMR.
Протокол испытания предполагал, что участники получат неоадъювантный достарлимаб (каждые 3 недели на протяжении 6 месяцев), после чего будет проведена стандартная лучевая терапия с одновременным назначением капецитабина, а затем тотальное мезоректальное иссечение.
По прошествии медианных 12 месяцев (6–25) наблюдений за пациентами (n=12), которые прошли лечение достарлимабом с последующим наблюдением в течение как минимум 6 месяцев результаты получились следующими:
- клинически полный ответ (CR) составил 100% (95% ДИ: 74–100);
- опухоль не обнаруживалась никаким из доступных способов, включая МРТ-изображения, ПЭТ-изображения, эндоскопию, пальцевое ректальное исследование, биопсию;
- прогрессирования или рецидива заболевания не зафиксировано;
- никому из пациентов не потребовались последующие химиорадиотерапия или хирургическое вмешательство.
Экспертные комментарии
Победа индукционного неоадъювантного назначения достарлимаба над раком прямой кишки обнадеживает. Облучение и хирургическое вмешательство имеют необратимые последствия для фертильности, сексуального здоровья, функции кишечника и мочевого пузыря. Существенны также последствия для качества жизни, что особенно актуально для молодых людей детородного возраста, поскольку среди них растет заболеваемость раком прямой кишки. Следует, впрочем, понимать, что аденокарцинома прямой кишки только в 5–10% случаев характеризуется наличием MSI-H/dMMR.
Важный вопрос заключен в том, почему локализованные опухоли прямой кишки с MSI-H/dMMR реагируют на имммуноонкологическое лечение гораздо сильнее, чем метастатические колоректальные опухоли с MSI-H/dMMR. [1]
Одно из объяснений заключается в иммуномодулирующем влиянии микробиома кишечника: некоторые виды бактерий усиливают противоопухолевый иммунный ответ, потенцированный неоадъювантным назначением ингибитора иммунных контрольных точек (ИИКТ). [2] [3] [4] В ряде клинических испытаний ИИКТ в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), меланомы и почечно-клеточной карциномы было подтверждено существенное благотворное влияние определенных бактерий кишечного микробиома на противоопухолевый ответ. [5] [6] [7]
Кроме того, различия в ответах могут быть связаны с характеристиками опухолевых клеток помимо мутационного бремени, такими как клональность, анеуплоидия и класс мутации. [8] [9] [10]
Продолжение наблюдений за пациентами NCT04165772, чтобы установить продолжительность ремиссии, позволит выяснить, избавляет ли неоадъюватное иммуноонкологическое лечение от хирургической резекции в долгосрочной перспективе.
В будущем, возможно, неоадъюватная блокада PD-1 окажется востребованной в лечении других опухолей с MSI-H/dMMR, таких как локализованный рак поджелудочной железы, желудка, предстательной железы. Следует подтвердить гипотезу востребованности высокоактивной противораковой терапии в неоадъювантном контексте до химиорадиотерапии и хирургического вмешательства, то есть до воздействия других агентов, которые могут нацелиться на клетки с резистентным фенотипом.
