Главное
«Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) в сочетании с химиотерапией (гемцитабин и цисплатин) может применяться в лечении взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком желчевыводящей системы.
Соответствующее разрешение «АстраЗенека» (AstraZeneca) выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале сентября 2022 года.
Иммунотерапевтический препарат «Имфинзи», будучи блокатором PD-L1, дебютировал в начале мая 2017 года для лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы, прогрессировавшей либо в ходе или после платиносодержащей химиотерапии, либо в течение 12 месяцев после прохождения неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии. Однако в конце февраля 2022 года «АстраЗенека» отказалась от данного онкологического показания «Имфинзи», поскольку дурвалумаб не подтвердил, что эффективнее стандартных химиопрепаратов.
«Имфинзи» разрешен для лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) на III стадии, не прогрессировавшего после платиносодержащей химиотерапии и облучения, и для сочетанного с химиотерапией (этопозид с карбоплатином или цисплатином) первоочередного лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на распространенной стадии.
Что такое рак желчевыводящей системы
Рак желчевыводящей системы — гетерогенная группа относительно редких злокачественных опухолей билиарного тракта, включающая внутрипеченочную и внепеченочную холангиокарциному (рак желчных протоков), рак желчного пузыря и рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки (рак Фатерова сосочка).
Рак желчевыводящей системы обычно диагностируется на поздних стадиях, когда излечивающая хирургическая операция невозможна, а прогноз неблагоприятный. [1]
Было осуществлено множество клинических испытаний, оценивших таргетную терапию рака желчевыводящей системы при помощи VEGF-ингибиторов «Цирамза» (Cyramza, рамуцирумаб) и экспериментального «Рецентин» (Recentin, цедираниб), EGFR-ингибиторов «Тарцева» (Tarceva, эрлотиниб), «Эрбитукс» (Erbitux, цетуксимаб), «Вектибикс» (Vectibix, панитумумаб), а также экспериментального пантирозинкиназного ингибитора мерестиниб (merestinib). [2] [3] [4] [5] [6]
Однако стандарт первой линии терапии прогрессирующего рака желчевыводящей системы, представленный химиопрепаратами гемцитабином и цисплатином, оставался неизменным в течение последнего десятилетия. Указанное лечение ассоциировано с медианой общей выживаемости на уровне 11,7 месяца и оценочной 24-месячной выживаемостью в пределах 15%, [7] что приводит к выводу о необходимости в новых методах лечения неоперабельного рака желчевыводящей системы. [8] [9]
В терапии второй линии местнораспространенной или метастатической холангиокарциномы, прежде прошедшей лечение, применяются такие таргетные препараты, как «Пемазир» (Pemazyre, пемигатиниб), «Труселтик» (Truseltiq, инфигратиниб) и «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб), разработанные соответственно «Инсайт» (Incyte), «Бриджбайо» (BridgeBio) и «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals), купленной «Сервье» (Servier), — первые два при наличии слияния или перестройки FGFR2, третий при наличии мутации IDH1. Таргетная терапия оправдана: у 40–50% пациентов с раком желчевыводящей системы присутствуют определенные онкогенные мутации. Осталось определиться с лечением при других мутациях, включая BRAF, HER2, CK2.
«Имфинзи»: эффективность лечения рака желчевыводящей системы
Клиническое исследование TOPAZ-1 (NCT03875235) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с активной группой сравнения, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=685) с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желчевыводящих путей (включая внутрипеченочную и внепеченочную холангиокарциному, карциному желчного пузыря), ранее не проходившей системную терапию.
Испытуемым назначали дурвалумаб вместе с гемцитабином и цисплатином или только последние — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Лечение после прогрессирования заболевания было возможным при клинической стабильности пациента и явной клинической пользе.
После наблюдений в течение медианных 16,8 месяца (95% ДИ: 14,8–17,7) за группой дурвалумаба и 15,9 месяца (95% ДИ: 14,9–16,9) за контрольной группой установлены следующие результаты:
- Добавлении «Имфинзи» к химиотерапии привело к продлению общей выживаемости (OS), медиана которой вышла к 12,8 месяца (95% ДИ: 11,1–14,0) — против 11,5 месяца (95% ДИ: 10,1–12,5) в группе плацебо. Риск смертельного исхода снизился на 20%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,80 (95% ДИ: 0,66–0,97; p=0,021).
- Оценочная вероятность выживаемости на протяжении 12 месяцев составила 54% против 48%, 18 месяцев — 35% против 26%, 24 месяцев — 25% против 10%.
- Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) достигла 7,2 месяца (95% ДИ: 6,7–7,4) — против 5,7 месяца (95% ДИ: 5,6–6,7). Риск смерти или прогрессирования заболевания снизился на 25%: HR 0,75 (95% ДИ: 0,63–0,89; p=0,001).
- Подтвержденная частота объективного ответа (ORR) составила 27% в группе «Имфинзи», включая 2% полных ответов (CR) и 25% частичных ответов (PR), — против 19% ORR, в том числе 1% CR и 18% PR, в группе только химиотерапии.
- На протяжении 9 месяцев и более на лечение отвечали 33% пациентов против 25%, 12 месяцев и более — 26% против 15%.
Экспертные комментарии
Добавление «Имфинзи» к первоочередному лечению рака желчевыводящей системы обеспечило снижение риска смерти на 20%, но это отразилось весьма скромным продлением общей выживаемости (OS) на 1,3 месяца, если сравнивать со стандартной химиотерапией. Тем не менее медиана OS скрывает длинный хвост кривой выживаемости: в течение двух лет в живых остался каждый четвертый пациент в группе «Имфинзи», тогда как в контрольной группе — только каждый десятый. Благотворный эффект иммуноонкологического лечения характеризовался отсроченностью, начиная проявляться после приблизительно 6 месяцев терапии. Что примечательно, польза от «Имфинзи» не зависела от статуса PD-L1: препарат сработал как при наличии, так и отсутствии этого биомаркера, то есть он не может служить в прогностических целях.
Предшествовавшие иммуноонкологические подходы к лечению рака желчевыводящей системы провалились. Так, с первоочередной терапией не справился бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa) — экспериментальный двойной ингибитор иммунных контрольных точек (ИИКТ), таргетированный на PD-L1 и TGFβRII, и совместно разрабатываемый «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline). Вторая линия терапия не поддалась «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатору PD-1 «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
Ожидаются результаты первоочередного лечения рака желчевыводящей системы другими ИИКТ. Клиническое испытание KEYNOTE-966 (NCT04003636) фазы III, аналогичное осуществленному «Имфинзи», тестирует добавление «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 «Мерк и Ко» (Merck & Co.), к стандартной химиотерапии (гемцитабин и цисплатин). Клиническое исследование IMBRAVE-151 (NCT04677504) фазы II проверяет «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатор PD-L1 «Рош» (Roche), в сочетании со стандартными химиопрепаратами и опциональным «Авастином» (Avastin, бевацизумаб), ингибитором VEGF.
