Главное
«Си-джи онколоджи» (CG Oncology), ранее называвшаяся «Колд дженисис» (Cold Genesys), разработала онколитический вирус кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec), предназначенный для лечения высокозлокачественного рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой, который не ответил на стандартную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).
Речь идет о лечении, направленном на избавление или отсрочку проведения оперативного вмешательства, предполагающего радикальную цистэктомию.
«Си-джи», основанная в 2010 году, к данному моменту собрала инвестиционных денег в размере 318 млн долларов.
На волне положительной позднестадийной проверки экспериментального лечения «Си-джи» запустила подготовку к процедуре первичного размещения на фондовом рынке (IPO).
«Си-джи» собирается привлечь сумму в диапазоне 181–209 млн долларов. Добавление имеющихся денежных средств, их эквивалентов и ценных бумаг наделит компанию капиталом в размере почти 370 млн долларов. Из них приблизительно 155 млн долларов пойдут на финансирование исследований и разработок.
Кретостимоген гренаденорепвек: механизм действия
К немышечно-инвазивному раку мочевого пузыря высокого риска относят карциному in situ (CIS) или высокозлокачественные опухоли мочевого пузыря Ta или T1 [1] [2] [3].
Внутрипузырное введение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ) — стандартная адъювантная процедура, дополняющая трансуретральную резекцию. Тем не менее БЦЖ-иммунотерапия не приводит к излечению свыше половины пациентов [4] [5].
С недавних пор доступно генно-терапевтическое лечение «Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек), которое швейцарская «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals) ориентирует на немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, не ответивший на БЦЖ.
«Адстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря
Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.
Надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec, rAd–IFN/Syn3) построен на основе нереплицирующегося рекомбинантного аденовирусного вектора (rAd), несущего ген интерферона альфа-2b (IFNα-2b) человека. Последний, выступая естественным регулятором активности иммунной системы, активирует транскрипцию и трансляцию генов, ответственных за продукцию определенных ферментов, подавление клеточной пролиферации, а также иммуномодулирующую активность, включая фагоцитарную активность макрофагов и усиление специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней.
«Си-джи онколоджи» (CG Oncology) пошла иным путем атаки на это онкологическое заболевание. Кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec, CG0070) — онколитический аденовирус, обладающий способностью к репликации и избирательно реплицирующийся в опухолевых клетках мочевого пузыря с дефектом сигнального пути белка ретинобластомы (RB) [6].
Белок RB, будучи опухолевым супрессором, предотвращает чрезмерный рост клеток путем ингибирования прохождения по клеточному циклу, до тех пор пока клетка не будет готова к делению. Когда клетка готова к нему, RB фосфорилируется, тем самым инактивируясь, и клеточному циклу разрешается прогрессировать [7]. При раке мочевого пузыря его опухолевые клетки почти всегда несут RB-мутации [8], а сверхэкспрессия RB ассоциирована с повышенным риском прогрессирования и сокращенной выживаемостью [9].
Кретостимоген гренаденорепвек также вызывает трансгенную экспрессию гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — цитокина, критически важного для иммунной активации.
Кретостимоген гренаденорепвек обладает двойным механизмом действия: прямым лизисом опухоли за счет селективной репликации в опухолевых клетках с дефектами сигнального пути RB и иммуноопосредованным уничтожением в результате иммуногенной гибели клеток и локальной выработки GM-CSF.
После того как кретостимоген гренаденорепвек инфицировал опухолевые клетки, они начинают погибать, в результате чего высвобождаются неоантигены. GM-CSF запускает дифференцировку антигенпрезентирующих клеток (APC), захватывающих неоантигены, и сдерживает супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC). Распознавание антигенов на дендритных клетках отражается активацией T-хелперов и цитотоксических лимфоцитов (CTL) наряду с иммунной активацией опухолевого микроокружения (TME).
Клинические подробности
BOND-003
Клиническое исследование BOND-003 (NCT04452591) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=116) с высокорисковым раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (немышечно-инвазивный), который не отреагировал на ранее проведенную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), то есть заболевание персистировало или рецидивировало в течение 12 месяцев по завершении последней.
Среди основных критериев включения в испытание:
- предшествовавшая терапия БЦЖ предусматривала получение как минимум пяти или шести доз первоначального индукционного курса вместе с хотя бы двумя или тремя дозами поддерживающей терапии либо с хотя бы двумя или тремя дозами повторного индукционного курса;
- либо только персистирующая или рецидивирующая карцинома in situ (CIS), либо она же с рецидивирующей опухолью Ta или T1 (неинвазивное папиллярное новообразование или с инвазией субэпителиальной соединительной ткани) — должно развиться в течение 12 месяцев после завершения БЦЖ-терапии;
- участники должны были пройти трансуретральную резекцию всех опухолей мочевого пузыря (компоненты Ta и T1);
- непригодность к радикальной цистэктомии или отказ от нее.
Пациентам интравезикально назначали кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) — еженедельно на протяжении первых 6 недель лечения. Если на 13-й недели высокозлокачественное заболевание сохранялось, 6-дозовый цикл повторяли. При отсутствии признаков заболевания (например, полный ответ) переходили к курсу из трех еженедельных доз. Далее, начиная с 25-й недели, лечение осуществлялось тремя еженедельными дозами каждые 12 недель — до 49-й недели, а затем каждые 24 недели.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией пациентов, в любое время терапии показавших полный ответ (CR) со стороны CIS (с сопутствующим высокозлокачественным папиллярным новообразованием Ta/T1 или без него).
Согласно предварительным данным, собранным на начало октября 2023 года среди 66 пациентов, за которые наблюдали не менее чем 3 месяца, лечение кретостимогеном гренаденорепвеком вывело к CR-статусу 76% больных (95% ДИ [здесь и далее]: 63–85; n=50/66).
3-месячная и 6-месячная частоты CR составили 68% (55–79; n=45/66) и 64% (51–75; n=42/66).
Длительность ответа (DoR) на протяжении как минимум 3 и 6 месяцев оказалась справедливой для 84% (70–92; n=42/50) и 74% (58–86; n=32/43) испытуемых.
Применение кретостимогена гренаденорепвека характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): симптомы со стороны мочеполовой системы, преходящие и носившие легко-умеренную выраженность, такие как спазм мочевого пузыря (у 21% пациентов), поллакиурия (16%), дизурия (14%), императивные позывы к мочеиспусканию (12%), гематурия (11%).
Полные результаты будут доступны к концу 2024 года.
CORE-001
Клиническое исследование CORE-001 (NCT04387461) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) включило взрослых пациентов с высокорисковым раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (немышечно-инвазивный), который не отреагировал на предшествовавшую иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).
Испытуемым назначали внутрипузырно кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) и внутривенно «Китруду» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
Согласно промежуточным данным, собранным на начало марта 2023 года среди пациентов (n=34), наблюдения за которым велись не менее чем три месяца, комбинированное лечение привело к полному ответу (CR) у 85% участников (n=29/34).
Статус полного ответа на протяжении 6, 9 и 12 месяцев сохранялся у 82% (n=27/33), 81% (n=25/31) и 68% респондентов (n=17/25).
