«Трувезик» / «Арамира»: иммуноонкологическое лечение рака мочевого пузыря

После того как кретостимоген гренаденорепвек инфицировал опухолевые клетки, они начинают погибать, в результате чего высвобождаются неоантигены. GM-CSF запускает дифференцировку антигенпрезентирующих клеток (APC), захватывающих неоантигены, и сдерживает супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC). Распознавание антигенов на дендритных клетках результирует активацией T-хелперов и цитотоксических лимфоцитов (CTL) наряду с иммунной активацией опухолевого микроокружения (TME) [5].

 

ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

«Си-джи онколоджи» (CG Oncology) провела кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) через ряд клинических испытаний, надежно доказавших терапевтическую состоятельность препарата «Трувезик» (Truvesic) /  «Арамира» (Aramira).

 

BOND-003

Продолжающееся клиническое исследование BOND-003 (NCT04452591) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=112) с высокорисковым раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (немышечно-инвазивный), который не отреагировал на ранее проведенную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), то есть заболевание персистировало или рецидивировало в течение 12 месяцев по завершении последней.

Среди основных критериев включения в испытание:

• предшествовавшая БЦЖ-терапия предусматривала получение как минимум 5–6 доз первоначального индукционного курса вместе с либо хотя бы 2–3 дозами поддерживающей БЦЖ-терапии, либо хотя бы 2–3 дозами повторного индукционного курса;

• либо только персистирующая или рецидивирующая карцинома in situ (CIS), либо она же с рецидивирующей опухолью Ta или T1 (неинвазивное папиллярное новообразование или с инвазией субэпителиальной соединительной ткани) — должно развиться в течение 12 месяцев после завершения БЦЖ-терапии;

• участники должны были пройти трансуретральную резекцию всех опухолей мочевого пузыря (компоненты Ta и T1);

• непригодность к радикальной цистэктомии или отказ от нее.

Пациентам интравезикально назначали кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) — еженедельно на протяжении первых 6 недель лечения. Если на 13-й недели высокозлокачественное заболевание сохранялось, 6-дозовый цикл повторяли. При отсутствии признаков заболевания (например, полный ответ) переходили к курсу из 3 еженедельных доз. Далее, начиная с 25-й недели, лечение осуществлялось 3 еженедельными дозами каждые 12 недель — до 49-й недели, а затем каждые 24 недели.

Включенные в исследование пациенты с медианой возраста 74 года (43–90) характеризовались весьма запущенным заболеванием: медианное число предшествовавших инстилляций БЦЖ составило 12 (7–66); некоторые также прошли терапию «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией пациентов, в любое время терапии показавших полный ответ (CR) со стороны CIS (с сопутствующим высокозлокачественным папиллярным новообразованием Ta/T1 или без него).

Согласно предварительным данным, собранным на начало октября 2023 года среди 66 пациентов, за которыми наблюдали в течение не менее чем 3 месяцев, лечение кретостимогеном гренаденорепвеком вывело к CR-статусу 76% больных (95% ДИ [здесь и далее]: 63–85; n=50/66) [1].

3-и 6-месячная частоты CR составили 68% (55–79; n=45/66) и 64% (51–75; n=42/66).

Длительность ответа (DOR) на протяжении как минимум 3 и 6 месяцев оказалась справедливой для 84% (70–92; n=42/50) и 74% (58–86; n=32/43) испытуемых.

Применение кретостимогена гренаденорепвека характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): симптомы со стороны мочеполовой системы, преходящие и носившие легко-умеренную выраженность, такие как спазм мочевого пузыря (у 21% пациентов), поллакиурия (16%), дизурия (14%), императивные позывы к мочеиспусканию (12%), гематурия (11%).

Согласно обновленным на начало апреля 2024 года данным, показатель CR составил 75% (65–83; n=79/105) [2].

Назначение кретостимогена гренаденорепвека отметилось стойкостью терапевтического ответа в течение продолжительного времени. Так, 54% пациентов, прошедших повторный индукционный курс, перешли в CR-статус.

Ответ длительностью 12 месяцев и дольше показали 83% (n=29/35) пациентов. Медиана DOR не достигнута.

В период наблюдений на протяжении 1 года 92% пациентов не нуждались в радикальной цистэктомии. Ни одному из испытуемых в CR-статусе не потребовалась радикальная цистэктомия: у них не обнаруживалось ни узлового, ни метастатического прогрессирования.

12-месячная выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 97%. Медиана PFS не зафиксирована.

Спектр наиболее распространенных НЯ легко-умеренной тяжести следующий: спазм мочевого пузыря (у 23% пациентов), поллакиурия (20%), дизурия (15%), императивные позывы к мочеиспусканию (15%), гематурия (14%).

Согласно обновленным на конец сентября 2024 года данным, лечение кретостимогеном гренаденорепвеком CR-статус сохранился у 75% пациентов (65–92; n=82/110) [3].

Медиана DOR всё еще не достигнута (как минимум, 14,5 месяца), притом что длительность ответа уже превысила 27 месяцев.

Терапевтическая эффективность впечатляет: вероятность ответа на протяжении 12 месяцев и дольше составила 64% (51–73), на протяжении 24 месяцев и дольше — 57% (43–68), а 12-месячная PFS вышла к 97%, притом что 90% испытуемых не нуждались в цистэктомии в течение этого периода.

Профиль безопасности остался прежним: спазм мочевого пузыря (у 25% пациентов), поллакиурия (21%), императивные позывы к мочеиспусканию (20%), дизурия (15%), гематурия (13%).

 

CORE-001

Клиническое исследование CORE-001 (NCT04387461) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) включило взрослых пациентов с высокорисковым раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (немышечно-инвазивный), который не отреагировал на предшествовавшую иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

Испытуемым назначали внутрипузырно кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) и внутривенно «Китруду» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

Согласно промежуточным данным, собранным на начало марта 2023 года среди пациентов (n=34), наблюдения за которым велись не менее 3 месяцев, комбинированное лечение привело к полному ответу (CR) у 85% участников (n=29/34) [1].

Статус CR на протяжении 6, 9 и 12 месяцев сохранялся соответственно у 82% (n=27/33), 81% (n=25/31) и 68% респондентов (n=17/25).

Согласно итоговым данным (n=35), собранным на начало февраля и середину мая 2024 года, по прошествии 12 месяцев в CR-статусе находились 57% пациентов (n=20/35; 40–73). Наблюдения на протяжении медианных 26,5 месяца не установили медиану длительности ответа (DOR): она превысила 21 месяц. 24-месячная частота CR вышла к 54% (n=19/35; 37–71) [2] [3].

Из тех пациентов, кто достиг статуса CR после 12 месяцев, 95% (n=19/20) сохранили этот статус сроком на дополнительных 12 месяцев.

Оценочно, вероятность выйти к полному ответу в 12- и 24-месячный периоды оказалась равной 77% (58–89) и 70% (49–83).

Никто из испытуемых не прогрессировал до мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря или метастатического заболевания: 24-месячная выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 100%.

Выживаемость без необходимости в цистэктомии по прошествии 24 месяцев — 80%; она же составила 100% среди пациентов с полным ответом в этот период времени.

 

ПЕРСПЕКТИВЫ

Будущее онколитического вируса «Трувезик» / «Арамира» (Truvesic / Aramira, кретостимоген гренаденорепвек) рисуется оптимистичным. Достаточно сравнить его клинические результаты с терапевтической эффективностью прямых конкурентов, уже одобренных для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) после провала иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

Так, если монотерапия «Трувезиком» / «Арамирой» сгенерировала полный ответ (CR) у 75% пациентов, то комбинация из «Анктивы» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт) и БЦЖ выдала CR на уровне 62%, моноприменение «Адстиладрина» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) — 51%, мононазначение «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) — 41%.

Кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) обеспечил длительность ответа (DOR) на протяжении 12 месяцев и дольше у 83% пациентов, тогда как ногапендекин альфа инбакицепт (nogapendekin alfa inbakicept) в сочетании с БЦЖ — у 58%, а надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec) или пембролизумаб (pembrolizumab) — у 46%.

Более того, добавление пембролизумаба к «Трувезику» / «Арамире» оказалось успешным: 12- и 24-месячные вероятностные частоты CR составили 77% и 70%, а DOR превысила 21 месяц.

Профиль безопасности кретостимогена гренаденорепвека не вызвал каких-либо претензий: не зарегистрировано тяжелых или жизнеугрожающих нежелательных явлений.

 

ЧТО ДАЛЬШЕ

«Си-джи онколоджи» (CG Oncology) заинтересована в расширении популяции пригодных к назначению онколитического вируса «Трувезик» / «Арамира» (Truvesic / Aramira, кретостимоген гренаденорепвек) пациентов, и потому в конце февраля 2024 года приступила к клиническому испытания PIVOT-006 (NCT06111235) фазы III, которое проверяет препарат в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) промежуточного риска — после трансуретральной резекции [1].

В середине сентября 2024 года было запущено клиническое исследование CORE-008 (NCT06567743) фазы II, изучающее кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) при НМИРМП высокого риска среди пациентов, которые либо ранее не проходили иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), либо прошли ее и заинтересованы в поддерживающей терапии.

Продолжается клиническое испытание NCT04610671 фазы I, тестирующее добавление «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатора PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), к «Трувезику» / «Арамире» при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (МИРМП) в случае непригодности к назначению цисплатина.

 

БИЗНЕС

«Си-джи онколоджи» (CG Oncology), основанная в 2010 году, собрала инвестиционных денег в размере 318 млн долларов [1].

В начале января 2024 года, будучи на волне положительной позднестадийной проверки экспериментального онколитического вируса кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec), «Си-джи» запустила подготовку к процедуре первичного размещения на фондовом рынке (IPO) [2].

«Си-джи» собиралась привлечь сумму в диапазоне 181–209 млн долларов. Добавление имеющихся денежных средств, их эквивалентов и ценных бумаг наделило бы компанию капиталом в размере почти 370 млн долларов. Из них приблизительно 155 млн долларов планировалось пустить на финансирование исследований и разработок [3].

В конце января 2024 года «Си-джи» стала публичной компанией: в ходе IPO удалось реализовать акций на сумму 437 млн долларов [4].

На начало мая 2024 года рыночная стоимость «Си-джи» составляла 2,42 млрд долларов [5].

За оригинальной разработкой кретостимогена гренаденорепвека стоит «Селл дженисис» (Cell Genesys) [6], которая в октябре 2009 году объединилась с «Байосанте фармасьютикалс» (BioSante Pharmaceuticals) [7]. В ноябре 2010 года «Байосанте» продала «Си-джи», тогда называвшейся «Колд дженисис» (Cold Genesys), права на экспериментальное лекарство [8]. В июне 2013 года «Байосанте» провела слияние с «Эй-эн-ай фармасьютикалс» (ANI Pharmaceuticals) [9]. В марте 2024 года «Эй-эн-ай» подала на «Си-джи» в суд с требованием выплачивать роялти от реализации готового препарата [10].

 

ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

Фармотрасль продолжает разрабатывать новые способы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска, на который не подействовала иммунотерапия бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). Цель прозрачна: предложить консервативное лечение, которое максимально длительно откладывает необходимость в радикальной цистэктомии.