Как уведомила «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), равулизумаб (ravulizumab) успешно прошел опорные клинические испытания, доказав, что ему по силам справляться с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (aHUS). В первом полугодии соответствующее досье на регистрацию будет отправлено регуляторам США, Европы и Японии.
Гемолитико-уремический синдром представляет собой триаду из микроангиопатической гемолитической анемии неиммунного происхождения, тромбоцитопении, острой почечной недостаточности. В большинстве случаев заболевание вызвано инфицированием энтерогеморрагическими кишечными палочками Escherichia coli, реже — инвазивным пневмококковым заболеванием Streptococcus pneumoniae. Приблизительно в 5–10% случаев речь идет об атипичном гемолитико-уремическом синдроме, причиной которой является нарушение регуляции системы комплемента (обычно из-за врожденных или приобретенных генетических мутаций), которая чрезмерно активируется. Эта система, дополняя иммунную систему, усиливает способность антител и фагоцитов уничтожать и элиминировать микроорганизмы и поврежденные клетки, способствует воспалению, атакует клеточные мембраны патогенов.
Эффективным способом терапии атипичного гемолитико-уремического синдрома (и других связанных с комплементом заболеваний) является моноклональное антитело «Солирис» (Soliris, экулизумаб) — ключевой актив «Алексион» и одно из самых дорогих лекарств в мире, зарабатывающее миллиарды долларов. Равулизумаб, будучи усовершенствованной версией экулизумаба, продвигается в целях заблаговременной подготовки к исчезновению патентного щита «Солириса», и «Алексион», очевидно, собирается, помимо привлечения новых пациентов, перевести на равулизумаб тех, кто уже принимает экулизумаб.
В конце декабря 2018 года «Алексион» заручилась одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб): регулятор разрешил его для терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH).
Равулизумаб — гуманизированное моноклональное антитело, специфически и с высокой аффинностью связывающееся с белком комплемента С5, тем самым ингибируя его распад до C5a и C5b и предотвращая образование мембраноатакующего комплекса комплемента. Равулизумаб подавляет внутрисосудистый гемолиз, опосредованный комплементом.
Равулизумаб, как и экулизумаб, является инъекционным препаратом. Оба вначале применяются в нагрузочной дозе, а затем назначаются в поддерживающем режиме. И если экулизумаб требует внутривенных инфузий каждые две недели, равулизумаб вливается существенно реже — каждые восемь недель.
Клинические испытания aHUS-311 (NCT02949128) фазы III (несравнительные, открытые, многоцентровые, международные) привлекли 56 взрослых пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, прежде не лечившихся экулизумабом. Первичная конечная точка, отмечаемая в течении 26-недельного курса терапии равулизумабом и обозначенная полной ремиссией тромботической микроангиопатии, должна была найти подтверждение в виде удовлетворения трем критериям: уменьшение тромбоцитопении, уменьшение гемолиза и улучшение почечных функций. Всем трем указанным критериям было необходимо совпасть одновременно как минимум один раз, а каждый из них должен был сохраняться на протяжении 28 дней.
Назначение равулизумаба обеспечило не худшую эффективность, нежели при применении экулизумаба (хотя сравнивать их напрямую нельзя ввиду методологических различий клинических испытаний):
- уменьшение тромбоцитопении (нормализация числа тромбоцитов) отмечено у 83,9% пациентов (95% ДИ: 73,4–94,4);
- уменьшение гемолиза (нормализация лактатдегидрогеназы) зафиксировано у 76,8% участников (95% ДИ: 64,8–88,7);
- улучшение почечных функций (как минимум 25-процентное снижение уровня сывороточного креатинина) продемонстрировано у 58,9% испытуемых (95% ДИ: 45,2–72,7).
Продолжаются позднестадийные клинические испытания подкожной рецептуры равулизумаба: пациенты с пароксизмальной ночной гемоглобинурией или атипичным гемолитико-уремическим синдромом смогут вводить препарат самостоятельно один раз в неделю. На ранних этапах разработки находится ALXN1810 — рецептура равулизумаба, подкрепленная технологией доставки ENHANZE авторства «Хелозайм терапьютикс» (Halozyme Therapeutics), позволит выполнять подкожные инъекции один раз в две недели или даже в месяц.
Идет подготовка к клиническим исследованиям фазы III внутривенных инфузий равулизумаба при генерализованной миастении гравис. В отдаленных планах стоит изучение препарата при IgA-нефропатии (болезни Берже).
Напомним: «Солирис» одобрен для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, атипичного гемолитико-уремического синдрома, генерализованной миастении гравис (gMG) с аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору (AChR). Вскоре будут подключены пациенты, страдающие нейромиелитом зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD) с аутоантителами к аквапорину-4 (AQP4). За первых девять месяцев минувшего 2018 года «Солирис» заработал 2,6 млрд долларов, или 86% дохода «Алексион», за весь год он принесет, как ожидается, 3,5 млрд долларов.
Существуют предпосылки, что первые биосимиляры «Солириса» появятся в 2022 году в Европе и после 2027-го в Соединенных Штатах.
