«Кариофарм терапьютикс» (Karyopharm Therapeutics) потеряла свыше 40% своей рыночной стоимости, после того как консультативный комитет при Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявил о неоднозначности клинической эффективности экспериментального селинексора (selinexor).
До 6 апреля регулятор должен принять решение относительно регистрационного досье селинексора, который ищет ускоренного одобрения в терапии рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы. В клинических испытаниях STORM (NCT02336815) фазы IIb (нерандомизированных, открытых) назначение селинексора на фоне низкодозового дексаметазона обеспечило частоту общего ответа (ORR) на уровне 25,4% среди пациентов (n=122), прошедших не менее трех линий терапии. Заболевание участников было рефрактерным минимум к одному протеасомному ингибитору (например, бортезомибу, карфилзомибу), иммуномодулятору (леналидомиду, помалидомиду) и моноклональному антителу против CD38 (даратумумабу).
Тем не менее, как полагают эксперты FDA, затруднительно отделить терапевтический эффект селинексора от дексаметазона, который, применяясь в высоких дозах, выдает ORR в пределах 10–27% при рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломе. Опять же, как установлено в клинических исследованиях фазы I, мононазначение селинексора не привело к должному лечебному воздействию.
Кроме того, опасения вызывает профиль безопасности селинексора: у всех пациентов отмечено минимум одно побочное явление, возникшее в ходе лечения, — 60,2% испытуемых столкнулись с серьезными отрицательными реакциями, а в 8,1% случаях зафиксированы смертельные исходы. Большинству больных (88,6%) потребовалась модификация дозы, почти треть (28,5%) вышли из исследований.
Не исключено, от «Кариофарм» потребуют готовности результатов клинических исследований BOSTON (NCT03110562) фазы III (рандомизированных, открытых) селинексора (вкупе с бортезомибом и низкодозовым дексаметазоном) в лечении множественной миеломы среди пациентов, получивших от одной до трех линий терапии. Как ожидается, это произойдет не ранее середины 2020 года.
Селинексор — пероральный избирательный ингибитор эукариотического белка экспортина 1 (XPO1, CRM1), содействующего ядерному экспорту протеинов, рРНК, мяРНК и некоторых мРНК. Связывание и ингибирование XPO1, входящего в семейство импортинов-бета и отвечающего за транспорт белковых молекул между ядром и цитоплазмой, приводит к накоплению онкосупрессоров в ядре, тем самым индуцируя апоптоз опухолевых клеток. Параллельно селинексор изучается в терапии диффузной B-крупноклеточной лимфомы, липосаркомы, глиобластомы, рака эндометрия. Справиться с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом у селинексора не получилось.
Как бы то ни было, существуют предпосылки, что регулятор откажет селинексору. И правда, против множественной миеломы одобрены девять лекарственных средств, причем четыре появились за последние четыре года, — зачем включать зеленый свет еще одному, не особо эффективному и явно небезопасному?
