«Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) объявила об успешности экспериментального лечения муковисцидоза. Еще одна многокомпонентная терапия этого редкого заболевания себя оправдала. Показана эффективность назначения препарата-кандидата VX-445 вкупе с уже одобренным «Симдеко»/«Симкеви» (Symdeko/Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор). Ранее «Вертекс» добилась результативности в тестировании комбинации из VX-659 плюс «Симдеко»/«Симкеви». И теперь предстоит непростой выбор, какую комбинированную схему отправить на регистрацию.
Напомним: муковисцидоз, будучи весьма распространенным аутосомно-рецессивным заболеванием, вызывается мутациями или вариациями гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), кодирующего канал-переносчик для ионов хлора. Поскольку белок CFTR локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), при муковисцидозе отмечаются полиорганные нарушения, связанные с выделением густого секрета: синусит и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронические легочные инфекции, панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие.
Да, тезакафтор (tezacaftor) и ивакафтор (ivacaftor) — соответственно CFTR-корректор (модулятор) и CFTR-стимулятор (потенциатор) — охватывают приличное число пациентов с муковисцидозом. Однако приблизительно треть больных остаются вне поля зрения такой терапии ввиду наличия гетерозиготной мутации F508del и мутации CFTR с минимальной функциональностью (она приводит к отсутствию или синтезу дефектного белка, нечувствительного к CFTR-корректорам) — генотип F508del–MF. На такую популяцию и рассчитано назначение прототипных CFTR-корректоров VX-445 или VX-659, которые иначе модулируют CFTR.
Промежуточный анализ данных, собранных в двух клинических испытаниях NCT03525444 и NCT03525548 фазы III, подтвердил, что экспериментальная комбинация из VX-445, тезакафтора и ивакафтора обеспечила статистически значимое увеличение прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду в процентном исчислении (ppFEV1) у пациентов с муковисцидозом. Пробное лечение улучшило этот показатель, снятый после четырех недель терапии, во-первых, на 13,8% — в сравнении с тройным плацебо (p<0,0001), и, во-вторых, на 10,0% — в сравнении с применением только тезакафтора и ивакафтора (p<0,0001). В первом случае терапия изучалась на пациентах с одной мутацией F508del и одной мутацией F508del–MF, во втором — с двумя мутациями F508del.
Клинические испытания сочетания VX-659 с тезакафтором и ивакафторов на такой же популяции пациентов привели к соответствующему росту ppFEV1 на 14,0% и 10,0%.
«Вертекс» подождет второго квартала текущего года, когда появится возможность сравнить данные за период 24-недельной терапии, чтобы принять верное решение, на какой из экспериментальных CFTR-корректоров, VX-445 или VX-659, делать ставку.
Помимо того что «Вертекс» изучает терапевтическую эффективность других CFTR-корректоров, VX-152 и VX-440, осуществляется разработка VX-561 — купленного у «Кансет фармасьютикалс» видоизмененного химией дейтерия ивакафтора, более стабильного in vitro, что дает возможность принимать его не каждые 12 часов, а только раз в сутки. В партнерстве с «Парион сайенсиз» (Parion Sciences) ведется проверка VX-371, ингаляционного ингибитора эпителиального натриевого канала (ENaC). Весьма перспективными видятся подходы, способные существенно улучшить клинические исходы муковисцидоза: генная терапия по технологии CRISPR-Cas9, предоставленной «Криспа терапьютикс» (CRISPR Therapeutics), и мРНК-терапия, придуманная «Модерна» (Moderna).
