«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Генотерапия болезни Паркинсона: это успех!

Получилось весьма хорошо улучшить моторные функции, причем без леводопы.

Изображение: alphaspirit/Shutterstock.

Коротко

  • «Аксовант сайенсиз» (Axovant Sciences) раскрыла промежуточные результаты проверки экспериментальной генной терапии болезни Паркинсона. Они оказались приятно обнадеживающими, что повлекло рост биржевых котировок компании почти на 65%.
  • Болезнь Паркинсона — распространенная нейродегенеративная патология, характеризующаяся моторными нарушениями, что отражается брадикинезией, ригидностью, тремором, нарушением походки и постуральной неустойчивостью. Болезнь поражает приблизительно 1% населения старше 60 лет — всего где-то 7–10 млн человек на планете. Ключевым патофизиологическим компонентом заболевания является прогрессирующая дегенерация дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, проецирующей аксоны в полосатое тело, где высвобождается дофамин, хронический дефицит которого и является всему виной.
  • В настоящее время терапия болезни Паркинсона осуществляется главным образом пероральной леводопой (предшественником дофамина), которая обеспечивает прекрасный контроль над двигательными симптомами, но лишь на начальных стадиях. По мере прогрессирования заболевания леводопа теряет свою действенность, и пациенты сталкиваются с так называемыми периодами выключения — внезапными и непредсказуемыми нарушениями моторных функций и дискинезией. Связано это с тем, что, во-первых, прерывистое назначение леводопы приводит к нерегулярной стимуляции постсинаптических дофаминовых рецепторов, и, во-вторых, системный прием леводопы результирует ненадлежащей дофаминергической стимуляцией мезолимбической области.

Подробности

Считается, что терапевтический подход, предполагающий непрерывное и стабильное восполнение недостаточности дофамина, причем ограниченный областью полосатого тела, должен обеспечить продолжительную эффективность лечения без возникновения моторных осложнений.

Генотерапия болезни Паркинсона: это успех!
Путь синтеза дофамина в нормальном головном мозге (A) и у пациентов, получивших генную терапию (B). Изображение: Lancet. 2014 Mar 29;383(9923):1107-9.

Британская «Оксфорд байомедика» (Oxford BioMedica) разработала ProSavin — лентивирусный вектор, который хирургическим путем доставляется в полосатое тело, где начинает экспрессировать три гена, которые кодируют тирозингидроксилазу (TH), ГТФ-циклогидролазу 1 (CH1) и декарбоксилазу ароматических L-аминокислот (AADC) — ключевые ферменты, задействованные в биосинтезе дофамина: первые два превращают L-тирозин в L-диоксифенилаланин (ДОФА, леводопа), третий трансформирует леводопу в дофамин. Смысл лечения заключен в том, чтобы заставить недофаминергические стриарные нейроны сенсомоторной скорлупы, не страдающие при болезни Паркинсона, синтезировать и высвобождать собственный дофамин. Клиническим эффектом появления так называемых фабрик дофамина должен стать выход к устойчивому уровню этого важнейшего нейромедиатора, что позволит устранить вариативность его концентраций, приводящей к дискинезии.

Генотерапия болезни Паркинсона: это успех!После того как в клинических испытаниях NCT00627588 и NCT01856439 фазы I/II было подтверждено, что ProSavin работает должным образом, «Оксфорд» внедрила его усовершенствованный вариант, OXB-102, характеризующийся как минимум в семь раз большей эффективностью при такой же дозе. Усиленный синтез дофамина и леводопы реализован благодаря изменениям конструкции OXB-102: CH1 передвинут ближе к промотору для усиления экспрессии, TH и CH1 объединены гибким линкером в целях колокализации.

Генотерапия болезни Паркинсона: это успех!

В июне 2018 года «Аксовант» лицензировала у «Оксфорд» OXB-102, переименовав его в AXO-Lenti-PD.

Продолжающиеся клинические исследования SUNRISE-PD (NCT03720418) фазы II изучают безопасность и эффективность однократного введения прототипного генотерапевтического препарата AXO-Lenti-PD, предназначенного для лечения болезни Паркинсона (билатеральной, идиопатической, длящейся не менее пяти лет). Участники разнесены на две группы: в первой (нерандомизированной, открытой) проверяются три варианта дозы AXO-Lenti-PD (в том числе 4,2×106 и 1,4×107 трансдуцирующих единиц), во второй (рандомизированной, плацебоконтролируемой, с двойным ослеплением) — оптимальная доза AXO-Lenti-PD (1,4×107 трансдуцирующих единиц).

Первичная конечная точка установлена безопасностью и переносимостью экспериментальной терапии, три вторичных заявлены изменением балла по унифицированной оценочной шкале болезни Паркинсона (UPDRS), изменениями моторных флуктуаций, изменениями по оценочной шкале дискинезии.

По истечении трех месяцев наблюдений после однократного введения AXO-Lenti-PD в первой группе среди пациентов (n=2), получивших самую низкую дозу препарата-кандидата, продемонстрированы следующие результаты:

  • Балл в части III шкалы UPDRS OFF, оценивающий моторные функции, причем после отмывочного от леводопы периода, когда исключено благоприятное (но в данном случае паразитное) влияние фоновой терапии, улучшился в среднем на 42%, или 25,0 баллов, относительно исходного уровня: этот показатель снизился на 14 и 36 пунктов — соответственно у первого и второго пациентов. Для сравнения: ProSavin обеспечил улучшение на 10,8 баллов.

Генотерапия болезни Паркинсона: это успех!

  • Улучшения также зафиксированы для всей шкалы UPDRS OFF и отдельных ее частей, связанных с процессами мышления, поведения и настроения; ежедневной активности; осложнениями лечения — на соответствующих усредненных 55%, 50%, 75% и 74%.
  • Показано в среднем 18-процентное улучшение балла по оценочной шкале внезапной дискинезии, связанной с функциональной потерей дееспособности в течение дня, причем когда пациенты следуют режиму приема леводопы.
  • Удалось сократить число проблематичных часов, когда пациенты сталкиваются с дискинезии, принимая леводопу.
  • Усредненная ежедневная эквивалентная доза леводопы снизилась на 208 мг, или 19% от исходной.

Фармотрасли импонирует идея лечения болезни Паркинсона непосредственно по месту патологии — в головном мозге. Так, недавно тесно подружившиеся «Ньюроукрайн байосайенсиз» (Neurocrine Biosciences) и «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics) занимаются генной терапией, предполагающей хирургическое введение трансгена, кодирующего вышеупомянутый AADC, в скорлупу (базальное ядро, входящее в состав стриопаллидарной системы головного мозга), в которой находятся рецепторы дофамина и нейроны в которой не страдают при болезни Паркинсона.

«ЭббВи» (AbbVie) и «Вояджер» договорились о создании векторизированных антител для лечения синуклеопатий — таких патологий, как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и множественная системная атрофия, характеризующихся ненормальным накоплением в головном мозге неправильно свернутого альфа-синуклеина. Речь идет о генетических инструкциях, кодирующих нужные антитела, синтез которых осуществляется прямиком в головном мозге. Подход предполагает однократную инъекцию соответствующих аденовирусных векторов.

«Байоджен» (Biogen) пошла иным путем, пригласив «СиФор терапьютикс» (C4 Therapeutics), которая знает, как конструировать низкомолекулярные дегронимиды (degronimid), обращающиеся к естественным механизмам убиквитин-протеасомной системы и предназначенные для таргетированного протеолитического разрушения белков, — в данном случае альфа-синуклеина.

«Акорда терапьютикс» (Acorda Therapeutics) вывела на рынок «Инбриджа» (Inbrija, леводопа) — ингаляционный препарат, предназначенный для интермиттирующей терапии эпизодов «выключения» у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих пероральные леводопу и карбидопу.

Шведская «Лобсор фармасьютикалс» (Lobsor Pharmaceuticals) выпустила «Лесигон» (Lecigon) — компактную помпу для симптоматического лечения болезни Паркинсона на поздней стадии. «Лесигон» комбинирует низкодозовые леводопу, карбидопу и энтакапон в гелевой рецептуре, доставляемые на постоянной основе прямиком в тонкую кишку.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ