Генотерапия болезни Паркинсона: это успех!

Коротко

• «Аксовант сайенсиз» (Axovant Sciences) раскрыла промежуточные результаты проверки экспериментальной генной терапии болезни Паркинсона. Они оказались приятно обнадеживающими, что повлекло рост биржевых котировок компании почти на 65%.

• Болезнь Паркинсона — распространенная нейродегенеративная патология, характеризующаяся моторными нарушениями, что отражается брадикинезией, ригидностью, тремором, нарушением походки и постуральной неустойчивостью. Болезнь поражает приблизительно 1% населения старше 60 лет — всего где-то 7–10 млн человек на планете. Ключевым патофизиологическим компонентом заболевания является прогрессирующая дегенерация дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, проецирующей аксоны в полосатое тело, где высвобождается дофамин, хронический дефицит которого и является всему виной.
• В настоящее время терапия болезни Паркинсона осуществляется главным образом пероральной леводопой (предшественником дофамина), которая обеспечивает прекрасный контроль над двигательными симптомами, но лишь на начальных стадиях. По мере прогрессирования заболевания леводопа теряет свою действенность, и пациенты сталкиваются с так называемыми периодами выключения — внезапными и непредсказуемыми нарушениями моторных функций и дискинезией. Связано это с тем, что, во-первых, прерывистое назначение леводопы приводит к нерегулярной стимуляции постсинаптических дофаминовых рецепторов, и, во-вторых, системный прием леводопы результирует ненадлежащей дофаминергической стимуляцией мезолимбической области.

Подробности

Считается, что терапевтический подход, предполагающий непрерывное и стабильное восполнение недостаточности дофамина, причем ограниченный областью полосатого тела, должен обеспечить продолжительную эффективность лечения без возникновения моторных осложнений.

Британская «Оксфорд байомедика» (Oxford BioMedica) разработала ProSavin — лентивирусный вектор, который хирургическим путем доставляется в полосатое тело, где начинает экспрессировать три гена, которые кодируют тирозингидроксилазу (TH), ГТФ-циклогидролазу 1 (CH1) и декарбоксилазу ароматических L-аминокислот (AADC) — ключевые ферменты, задействованные в биосинтезе дофамина: первые два превращают L-тирозин в L-диоксифенилаланин (ДОФА, леводопа), третий трансформирует леводопу в дофамин. Смысл лечения заключен в том, чтобы заставить недофаминергические стриарные нейроны сенсомоторной скорлупы, не страдающие при болезни Паркинсона, синтезировать и высвобождать собственный дофамин. Клиническим эффектом появления так называемых фабрик дофамина должен стать выход к устойчивому уровню этого важнейшего нейромедиатора, что позволит устранить вариативность его концентраций, приводящей к дискинезии.

После того как в клинических испытаниях NCT00627588 и NCT01856439 фазы I/II было подтверждено, что ProSavin работает должным образом, «Оксфорд» внедрила его усовершенствованный вариант, OXB-102, характеризующийся как минимум в семь раз большей эффективностью при такой же дозе. Усиленный синтез дофамина и леводопы реализован благодаря изменениям конструкции OXB-102: CH1 передвинут ближе к промотору для усиления экспрессии, TH и CH1 объединены гибким линкером в целях колокализации.

В июне 2018 года «Аксовант» лицензировала у «Оксфорд» OXB-102, переименовав его в AXO-Lenti-PD.

Продолжающиеся клинические исследования SUNRISE-PD (NCT03720418) фазы II изучают безопасность и эффективность однократного введения прототипного генотерапевтического препарата AXO-Lenti-PD, предназначенного для лечения болезни Паркинсона (билатеральной, идиопатической, длящейся не менее пяти лет). Участники разнесены на две группы: в первой (нерандомизированной, открытой) проверяются три варианта дозы AXO-Lenti-PD (в том числе 4,2×106 и 1,4×107 трансдуцирующих единиц), во второй (рандомизированной, плацебоконтролируемой, с двойным ослеплением) — оптимальная доза AXO-Lenti-PD (1,4×107 трансдуцирующих единиц).