Главное
«Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) и «Протагонист терапьютикс» (Protagonist Therapeutics) подписали соглашение о совместной разработке и коммерциализации русфертида (rusfertide) — экспериментального инъекционного препарата, предназначенного для лечения истинной полицитемии.
Японский фармацевтический гигант заплатит «Протагонист», стоящей за русфертидом, авансовых 300 млн долларов и пообещал дополнительные выплаты до 330 млн долларов по мере выполнения проекта, плюс двузначное роялти от продаж готового лекарства за пределами США. После появления русфертида в США «Протагонист» может либо получать половину доходов от его реализации, либо рассчитывать на последующие выплаты до 975 млн долларов вместе с двузначным роялти.
Русфертид, пептидный миметик гепцидина, проходит регистрационную клиническую проверку фазы III.
Среди предполагаемых брендовых названий русфертида: «Мимрелса» (Mimrelsa), «Зитреди» / «Зайтреди» (Zytredi), «Релинифи» / «Релинифай» (Relinify).
Русфертид: механизм действия
Терапевтические кровопускания (флеботомия) лежат в основе лечения истинной полицитемии. За счет уменьшения объема циркулирующей крови снижается количество эритроцитов, число которых патологически избыточно при этом заболевании.
Кровопускания также приводят к снижению уровня циркулирующего железа: его ограниченная доступность снижает синтез гемоглобина, тем самым тормозя злокачественный эритропоэз. Впрочем, со временем злокачественные стволовые клетки развивают механизмы, снижающие чувствительность к дефициту железа, что позволяет эритробластам выживать в условиях недостаточности железа [1].
Терапевтические кровопускания, осуществляемые в целях поддержания уровня гематокрита ниже 45%, ассоциированы с уменьшением риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе тромботических событий [2].
На момент постановки диагноза истинной полицитемии у большинства пациентов отмечается дефицит железа, а терапевтические кровопускания еще больше снижают его уровень [3] [4]. Хронический дефицит железа — недостаточность запасов железа для удовлетворения потребностей клеточного гомеостаза — вызывает негематологические симптомы, такие как слабость, утомляемость, хейлоз, рвота, мышечная дисфункция, когнитивные нарушения [5]. Он также усугубляет симптомы, связанные с истинной полицитемией: например, зуд [6].
Гепцидин — пептидный гормон, вырабатываемый гепатоцитами и участвующий в гомеостазе железа главным образом путем ингибирования выведения железа. Гепцидин связывает ферропортин, имеющийся в эритроцитах, гепатоцитах и энтероцитах трансмембранный канал для транспорта клеточного железа. Гепцидин индуцирует эндоцитоз и протеолиз ферропортина, тем самым снижая доставку железа в плазму [7].
Гепцидин снижает уровень гемоглобина в плазме, уменьшая кишечную абсорбцию поступающего с пищей железа, способствуя секвестрации железа макрофагами и препятствуя высвобождению железа, хранящегося в гепатоцитах. Повышенная эритропоэтическая активность стимулирует подавление гепцидина, что в норме приводит к увеличению всасывания железа в кишечнике и мобилизации железа из печеночных запасов, тем самым обеспечивая гомеостаз железа.
При истинной полицитемии в регуляции гепцидина участвуют два конкурирующих фактора: усиленный эритропоэз, который снижает уровень гепцидина, и воспаление, которое повышает уровень гепцидин. В целом у пациентов с истинной полицитемией гепцидин подавлен, однако по неясным причинам этого недостаточно для коррекции дефицита железа [1].
Проводятся исследования агонистов гепцидина для лечения различных заболеваний крови, включая истинную полицитемию [8]. Экспериментальные агонисты гепцидина представлены по-разному, включая полноразмерный экзогенный гепцидин, усеченные формы гепцидина (мини-гепцидины), стимуляторы эндогенного гепцидина, ингибиторы ферропортина, антагонисты эритроферрона. Цель всех этих экспериментальных лекарственных препаратов — ограничить системный метаболизм железа.
Согласно доклиническим исследованиям на мышиных моделях с V617F-мутацией Янус-киназы 2 (JAK2), основной причины развития истинной полицитемии, применение экзогенного гепцидина привело к нормализации уровня гематокрита и уменьшению спленомегалии с увеличением секвестрации железа в селезеночных макрофагах [9].
В случае пациентов с истинной полицитемией, которым необходимы терапевтические кровопускания, высказана следующая гипотеза [10]. Как дефицит железа, так и усиленный эритропоэз, отмечаемые при этом заболевании, приводят к подавлению гепцидина — главного отрицательного регулятора гомеостаза железа в организме [11]. Подавление гепцидина, в свою очередь, способствует усиленному всасыванию железа с последующим увеличением его доступности для усиленного эритропоэза [1].
Поскольку непосредственно гепцидин склонен к агрегации и его трудно синтезировать, «Протагонист терапьютикс» (Protagonist Therapeutics) пошла иным путем, разработав русфертид (rusfertide, PTG-300) — миметик гепцидина, выступающий своего рода «химическим кровопусканием», которое препятствует чрезмерному эритропоэзу и предотвращает системный дефицит железа [10].
По сути русфертид представляет собой пептидный каркас, который соответствует ключевым фармакофорам гепцидина.
Русфертид: эффективность и безопасность
Клиническое исследование REVIVE (NCT04057040) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=53) с истинной полицитемией, которым требовались терапевтические кровопускания (не менее трех процедур за шесть месяцев).
Участникам еженедельно назначали подкожные инъекции русфертида или плацебо — поверх существующей схемы лечения истинной полицитемии.
Первичная конечная точка эффективности была установлена пропорцией пациентов, ответивших на лечение. Респондентом считался испытуемый, который на протяжении 12 недель сохранял должный контроль над гематокритом (ниже 45%) и ему не требовались кровопускания.
В группе русфертида таковых насчиталось 69% пациентов — против 19% в группе плацебо (p=0,0003).
Подавляющему большинству испытуемых (92%), получавших русфертид, флеботомия не потребовалась, — против 44% в контрольной группе.
Применение русфертида отсрочило время до потери ответа, необходимости в терапевтическом кровопускании, подъема гематокрита выше 45%.
Последующий открытый период наблюдений (n=21) на протяжении медианных 2,1 года подтвердил долгосрочную эффективность еженедельно назначаемого русфертида, который обеспечил явное снижение частоты терапевтических кровопусканий.
Среди прочих исходов при длительном применении русфертида:
- стабильное поддержание уровня гематокрита ниже 45%;
- стабилизация уровня гемоглобина;
- непрерывное и постепенное снижение количества эритроцитов;
- стабилизация уровней лейкоцитов и тромбоцитов;
- непрерывный и постепенный выход к нормальным показателям сывороточного уровня ферритина, отражающего статус системного дефицита железа;
- улучшение симптомов, таких как усталость, чувство быстрого насыщения, ночная потливость, нарушенная концентрация внимания, вялость, зуд.
Русфертид характеризовался приемлемой переносимостью. Профиль его безопасности не включал каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ), на которые следовало бы обращать внимание: такие события в основном были связаны с сопутствующими заболеваниями, расхожими при истинной полицитемии. Редкие тромботические события оказались справедливыми для высокорисковых пациентов: возраст старше 60 лет и/или такие события в анамнезе.
Продолжается опорное клиническое испытание VERIFY (NCT05210790) фазы III (многоцентровое, международное) среди взрослых пациентов (n=250) с истинной полицитемией. 32-недельный период (рандомизированный, двойной слепой) сравнивает русфертид с плацебо, последующий 20-недельный этап (открытый) оценивает устойчивость терапевтического ответа на русфертид, наконец собираются долгосрочные 6-месячные данные безопасности русфертида. Первичной конечной точки эффективности лечения выбрана пропорция пациентов, которым не требовались терапевтические кровопускания.
