«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Тройное лечение муковисцидоза уже не за горами

Два CFTR-модулятора плюс CFTR-потенциатор — всё получилось.

Изображение: Hey Paul Studios.

Коротко

  • «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) сообщила об успешности экспериментальной терапии муковисцидоза на основе трех лекарственных соединений — препарата-кандидата VX-659 в сочетании с уже одобренным «Симдеко»/«Симкеви» (Symdeko/Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор). Подтвержденные безопасность и эффективность трехкомпонентного лечения приближают «Вертекс» к заветной мечте организовать работающее лечение для не менее чем 90% страдающих этой наследственной генетической системной патологией.
  • Муковисцидоз — самое распространенное у европеоидной расы аутосомно-рецессивное заболевание, ограничивающее жизнь: в Европейском союзе ставится один диагноз на 2–3 тыс. новорожденных. Патология вызывается мутациями или вариациями гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), кодирующего канал-переносчик для ионов хлора. Поскольку белок CFTR локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), при муковисцидозе отмечаются полиорганные нарушения, связанные с выделением густого секрета, такие как синусит и обструктивная болезнь легких, хронические легочные инфекции, панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие.
  • В настоящее время муковисцидоз, который поразил не менее 70 тыс. человек на планете, излечить невозможно, но способы терапии этого заболевания непрестанно совершенствуются: если ранее дети не доживали до своего первого дня рождения, сейчас средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом в США перешагнула отметку в 44 года.

Подробности

В январе 2012 года «Вертекс» предложила «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор) — первый специализированный лекарственный препарат против муковисцидоза. Ивакафтор (ivacaftor) является CFTR-стимулятором (потенциатором), повышающим вероятность открытия ионного канала CFTR-белка (за счет продления времени его открытия), чтобы ионы хлора могли свободно пройти через него. К сожалению, ивакафтор работает лишь при определенных CFTR-мутациях (4–5% больных) и не работает в случае F508del-мутации гена CFTR, которая ответственна за не менее чем две трети причин муковисцидоза. Следует понимать, что мутации CFTR весьма разнообразны (их уже насчитывается свыше 2 тыс.), и потому угодить с эффективным лекарством каждому пациенту весьма затруднительно.

В июле 2015 года «Вертекс» выпустила «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор), подключивший пациентов, гомозиготных по CFTR-мутации F508del. Последняя, приводящая к мисфолдингу белка CFTR, результирует неправильным внутриклеточным процессингом и миграцией, что отражается в виде деградации и резкого падения количества CFTR на клеточной поверхности. Лумакафтор (lumacaftor) усиливает конформационную стабильность F508del-мутантного CFTR, обеспечивая процессинг и миграцию большего количества зрелого белка CFTR к клеточной поверхности. Для успешной работы ивакафтора необходимо, чтобы CFTR-белок располагался на клеточной поверхности, чему как раз и содействует CFTR-корректор (модулятор) лумакафтор.

В феврале 2018 года «Вертекс» представила «Симдеко»/«Симкеви» (Symdeko/Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), который, будучи усовершенствованным вариантом «Оркамби», расширил пул пациентского охвата и снизил число побочных реакций. Тезакафтор (tezacaftor), являясь дальнейшим развитием лумакафтора, аналогично способствует миграции к клеточной поверхности нормальных и определенных мутантных форм CFTR, включая F508del.

Тем не менее приблизительно 30% пациентов с муковисцидозом остаются вне поля действия указанных медикаментов, поскольку их заболевание характеризуется гетерозиготностью мутации F508del и мутацией CFTR с минимальной функциональностью (она приводит к отсутствию или синтезу дефектного белка, нечувствительного к CFTR-корректорам) — генотип F508del–MF. На такую популяцию и рассчитано назначение прототипного CFTR-корректора VX-659 в сочетании с «Симдеко» (Symdeko, тезакафтор + ивакафтор). VX-659 иначе модулирует CFTR, потому его механизм действия вступает в синергизм с тезакафтором, обеспечивая дополнительное увеличение количества F508del-мутантного белка CFTR на клеточной поверхности.

В клинических испытаниях фазы III показано, что комбинация из VX-659, тезакафтора и ивакафтора, проверенная на пациентах с муковисцидозом с одной мутацией F508del гена CFTR и одной мутацией, определяющей частичную функциональность последнего, обеспечила статистически значимое улучшение легочных функций: прогнозируемый объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) в среднем увеличился на 14% после четырех недель лечения в сравнении с плацебо (p<0,0001). Таким образом, подтвердились успехи фазы II. В клинических исследованиях фазы III продемонстрировано, что вышеуказанное сочетание, протестированное на гомозиготных по F508del больных, привело к 10-процентному улучшению FEV1 относительно назначения «Симдеко»/«Симкеви» (p<0,0001).

В первом квартале 2019 года будут готовы результаты двух клинических испытаний фазы III, проверяющих сочетание VX-445, еще одного экспериментального CFTR-корректора, с «Симдеко»/«Симкеви» среди такой же популяции. После этого «Вертекс» примет решение, на базе какого CFTR-модулятора, VX-659 или VX-445, подавать заявку на регистрацию трехкомпонентного лечения муковисцидоза. Как бы то ни было, досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) будет отправлено не позднее середины следующего года.

«Вертекс» понимает, что никто кроме нее пока не предложил препаратов, изменяющих течение муковисцидоза и на самом деле продлевающих жизнь. И потому она не испытывает ни грамма стеснения заряжать бешеный ценник на свои молекулы. «Калидеко», «Оркамби» и «Симдеко»/«Симкеви», добавленные к наилучшей поддерживающей терапии муковисцидоза — включает такие симптоматические вмешательства, как ингаляционные антибиотики, «Пульмозим» (Pulmozyme, дорназа альфа), дыхательные устройства, ферментные добавки, противодиабетические лекарства, — увеличивает продолжительность жизни, согласно оценкам Института клинико-экономической экспертизы (ICER), на 3,8–4,4 года (в зависимости от мутационного профиля). И платить за это приходится очень дорого.

Хорошо лишь одно: «Вертекс» не жалеет денег на научные изыскания. Так, в 2017 году научно-исследовательские работы «съели» 1,32 млрд долларов, что составило свыше 60% доходов от продаж «Калидеко» и «Оркамби».

В марте 2017 года «Вертекс» купила у «Кансет фармасьютикалс» (Concert Pharmaceuticals) экспериментальный CTP-656, представляющий собой ивакафтор, видоизмененный химией дейтерия. Лекарственное соединение, сейчас проходящее под кодовым обозначением VX-561, более стабильно in vitro, и потому его можно будет принимать один раз в сутки вместо нынешнего режима каждые 12 часов, рекомендованного для «Калидеко».

Другие игроки фармотрасли пробуют угнаться за доминированием «Вертекс» на рынке муковисцидоза. Так, в октябре 2018 года «ЭббВи» (AbbVie) приобрела все права у бельгийской «Галапагос» (Galapagos), занимающейся альтернативными вариантами стимуляторов и корректоров CFTR. Покупка достаточно странная, учитывая, что результаты клинических испытаний FALCON фазы Ib обнадеживающими назвать нельзя: сочетание CFTR-стимулятора GLPG2451 с CFTR-корректором GLPG2222 обеспечило 3-процентное увеличение FEV1 у гомозиготных по F508del пациентов — стандартное для «Оркамби» и «Симдеко»/«Симкеви», притом что добавление GLPG2737, еще одного CFTR-корректора, этот показатель никак не улучшило.

«Проутиостейсис терапьютикс» (Proteostasis Therapeutics) разрабатывает не только собственные CFTR-стимулятор PTI-808 и CFTR-корректор PTI-801, но и CFTR-усилитель (амплификатор) PTI-428, который увеличивает количество незрелого белка CFTR в клетке, дабы предоставлять дополнительный субстрат для обработки первыми двумя. Предварительные результаты клинических исследований фазы I среди F508del-гомозиготных пациентов с муковисцидозом таковы, что комбинация PTI-808 плюс PTI-801 поспособствовала росту FEV1 в пределах 6%, то есть вдвое эффективнее двухкомпонентных лекарств «Вертекс». Более того, «Проутиостейсис» не исключает, что PTI-801 и PTI-428 могут использоваться как добавочные к существующим и грядущим препаратам «Вертекс», дабы значительно усилить активность CFTR.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ