Репроксалап: новейшее лечение аллергического конъюнктивита

…а также синдрома сухого глаза и неинфекционного переднего увеита.

ОПУБЛИКОВАНО:

ОБНОВЛЕНО:

СЕЙЧАС

ВЫБОР ЭКСПЕРТОВ

АКТУАЛЬНО

Коротко

  • Аллергический конъюнктивит представляет собой аллергическую реакцию, проявляющуюся в глазных и окологлазных тканях в виде покраснения глаз с зудом и отеком — в ответ на экспозицию аллергенов. Первоочередное лечение аллергического конъюнктивита предполагает назначение офтальмологических препаратов (глазных капель), таких как стабилизаторы тучных клеток, антигистамины или лекарственные средства, сочетающие указанные классы.
  • Репроксалап предлагает совершенно новый механизм действия, связанный с захватом свободных органических альдегидных соединений, которые вовлечены в запуск процессов воспаления при иммуноопосредованных заболеваниях. Медицинская значимость препарата-кандидата высока с учетом того, что топические кортикостероиды, назначаемые в случае отсутствия ответа на стандартную терапию аллергического конъюнктивита, характеризуются обширным спектром побочных реакций, включая катаракту, глаукому, изъязвления и инфекции.

Подробности

Клинические испытания ALLEVIATE (NCT03494504) фазы III (рандомизированные, плацебоконтролируемые, двойные слепые, с параллельной группой, многоцентровые) пригласили пациентов (n=318), страдающих сезонным аллергическим конъюнктивитом. Участникам однократно назначали либо репроксалап в концентрации 0,25% или 0,5%, либо плацебо. Первичная конечная точка была установлена изменениями по шкале глазного зуда, оцениваемыми площадью под кривой в течение 10–60 минут после провокации аллергеном.

Назначение репроксалапа обеспечило статистически значимое уменьшение глазного зуда относительно группы плацебо: p<0,0001 и p=0,0025 — соответственно для 0,25- и 0,5-процентных концентраций экспериментального лекарственного средства. Продемонстрирована статистически существенная вероятность снижения глазного зуда хотя бы на два балла (p=0,0005 и p=0,0169), что подтвердило клиническую значимость достижения указанной первичной конечной точки. Применение репроксалапа привело к полному исчезновению глазного зуда у гораздо большего числа испытуемых в сравнении с контрольной группой (p=0,0006 и p=0,0045).

В сентябре 2018 года репроксалап успешно прошел проверку в клинических испытаниях NCT03404115 фазы IIb среди пациентов с синдромом сухого глаза (сухой кератоконъюнктивит). Ввиду того, что аллергический конъюнктивит в приблизительно половине случаев сопровождается данным состоянием, медицинскую важность репроксалапа переоценить уже затруднительно.

Репроксалапу еще предстоят регистрационные клинические испытания фазы III, в которых его эффективность будет проверена в противостоянии аллергенам в окружающей среде. Терапевтической дозой выбрана 0,25-процентная концентрация. В 2024 году продажи репроксалапа, согласно прогнозам EvaluatePharma, могут перешагнуть порог в полмиллиарда долларов. Предсказания других отраслевых экспертов сводятся к оптимистичным 1,6 млрд долларов к 2025 году.

Помимо аллергического конъюнктивита и синдрома сухого глаза «Олдейра» тестирует применимость репроксалапа при неинфекционном переднем увеите и дерматологических проявлениях синдрома Шегрена — Ларссона.

Репроксалап (ADX-102), представленный в рецептуре топического офтальмологического раствора (читай, глазных капель), является ингибитором, или ловушкой, реакционноспособных альдегидных соединений (RASP). Низкомолекулярный репроксалап высокоспецифично и необратимо связывается с RASP, что приводит к последующей деградации получившихся аддуктов. In vitro и in vivo репроксалап не оказывает воздействия на большинство клеточных компонентов, включая рецепторы, ферменты, ионные каналы и прочие белки.

Реакционноспособные альдегидные соединения образуются в ответ на инфекцию, повреждение, эндогенные и экзогенные химические триггеры, тепло и прочие раздражители. В синтезе RASP участвуют разнообразные метаболические процессы, включая окисление алкоголя, ферментативное и неферментативное окисление жиров, метаболизм сфингозина. RASP влияют на воспалительную сигнализацию посредством ковалентного связывания с тиоловыми и аминными остатками белков. Аддукты RASP и белков напрямую воздействуют на белковые функции, инициируя активацию внутриклеточных воспалительных факторов, в том числе NF-kB. Аддукты также связываются с фагоцитарным рецептором A, активируя провоспалительную сигнализацию и способствуя образованию антител против аддуктированного белка, что частично объясняет наличие антител, направленных против хозяина, при аутоиммунных патологиях вроде ревматоидного артрита. Поскольку уровень RASP обычно повышен при офтальмологических и системных воспалительных заболеваниях, реакционноспособные альдегидные соединения являются терапевтическими мишенями для иммуномодуляции.

Из-за присущей RASP токсичности почти все живые организмы располагают ферментами типа альдегидредуктаз и альдегиддегидрогеназ, которые превращают RASP в нетоксичные молекулы. Генетические мутации таких энзимов приводят к развитию заболеваний. Так, например, мутации дегидрогеназ жирных альдегидов ответственны за синдром Шегрена — Ларссона, при котором причиной ихтиоза, одного из трех основных симптомов, является связывание RASP с эпидермальными жирами, что предотвращает потерю влаги с последующим формированием сухих и чешуйчатых кожных покровов.

Помимо стимулирования воспаления у RASP в высоких концентрациях нет иных доказанных биологических функций. Да, некоторые физиологические молекулы характеризуются RASP-подобием, например ретинальдегид (метаболит витамина A) и пиридоксальфосфат (активная форма витамина B6), однако их активность хорошо сдерживается шаперонами и прочими белками, которые препятствуют соответствующим реакциям с другими молекулами, включая репроксалап. Другими словами, фармакотерапевтическое RASP-ингибирование не оказывает негативного влияния на физиологические процессы.

«Олдейра» занимается и другими RASP-ингибиторами, ADX-103 и ADX-629, предназначенными для терапии заболеваний сетчатки (диабетического макулярного отека, сухой возрастной макулодистрофии, болезни Штаргардта, заднего увеита) и системных воспалительных болезней (неалкогольного стеатогепатита, язвенного колита, болезни Крона). Кроме того, на экспериментальном конвейере «Олдейра» собраны молекулы иных классов:

  • ADX-2191: интравитреальная рецептура метотрексата (methotrexate), ингибитора  дигидрофолатредуктазы (DHFR), для предотвращения пролиферативной витреоретинопатии;
  • ADX-1612: ганетеспиб (ganetespib), ингибитор белка теплового шока 90 (Hsp90), для лечения плевральной злокачественной мезотелиомы, рака яичников и посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания;
  • ADX-1615: пероральное пролекарство ADX-1612 для терапии аутоиммунных состояний.

ЕСТЬ ЧТО СКАЗАТЬ? ВЫСКАЗЫВАЙТЕСЬ СМЕЛО!

Вы забыли оставить комментарий!
Please enter your name here