Главное

  • «Новартис» (Novartis) предложила «Майзент» (Mayzent, сипонимод) — новый препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (ПИТРС). Лекарственное средство, одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), предназначено для терапии взрослых пациентов с рецидивирующими типами этого демиелинизирующего заболевания, включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) в активной форме (то есть по-прежнему сопровождающийся рецидивами).
  • «Майзент» стал первым медикаментом в США, разрешенным при активном вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Эта форма болезни характеризуется постепенным ухудшением неврологических функций, с течением времени приводящим к прогрессирующему накоплению инвалидизации (необратимой и в основном независящей от рецидивов), которая серьезно влияет на способность пациентов выполнять даже простые каждодневные задачи. Больные обычно переходят к SPMS после начальной фазы RRMS — наиболее распространенной (85% первоначальных диагнозов) формы этого иммуноопосредованного заболевания. У половины больных в течение десяти лет после постановки диагноза RRMS развивается SPMS, и у 90% — в течение 25 лет.
  • К слову, несколькими днями позже на рынок США вышел «Мавенклад» (Mavenclad, кладрибин) авторства «Мерк КГаА» (Merck KGaA), разрешенный для терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза, включая активный вторично-прогрессирующий. В августе 2019 года в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата «Гилениа» (Gilenya, финголимод) появилось указание, что его можно назначать при активном вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе.
  • С учетом обширности пациентской популяции, пригодной для терапии «Майзентом», его продажи, согласно прогнозам EvaluatePharma, доберутся до 1,3 млрд долларов к 2024 году. Стоимость курса лечения сипонимодом в Соединенных Штатах установлена в 88 тыс. долларов в год.
  • В январе 2020 года «Майзент» получил маркетинговое разрешение в Европейском союзе: сипонимод одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для терапии взрослых пациентов со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в активной форме, наличие которой подтверждено рецидивами или воспалительной активностью на МРТ-изображениях головного мозга.
  • В конце декабря 2020 года «Новартис» зарегистрировала препарат в России: «Кайендра» (Kiendra, сипонимод) предназначен для терапии вторично-прогрессирующего рассеянного склероза у взрослых, причем вне зависимости от активности заболевания.

Подробности

Сипонимод (siponimod) — пероральный избирательный агонист рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P) подтипов 1 (S1PR1) и 5 (S1PR5). Иммуномодулирующий механизм действия сипонимода обусловлен интернализацией и деградацией сфингозин-1-фосфата в убиквитин-протеасомном метаболическом пути, что приводит к подавлению миграции определенного подтипа активированных лимфоцитов (T-хелперов CD4+ CCR7+ и T-киллеров CD8+ CCR7+) к местам воспаления, причем с сохранением целостности иммунологического надзора. Сипонимод равно как секвестирует лимфоциты в периферические лимфоидные органы, устраняя их из областей хронического воспаления, так и способствует усилению ремиелинизации и предотвращению синаптических дефектов.

Так, связываясь с S1PR1 на лимфоцитах, сипонимод препятствует их миграции в центральную нервную систему (ЦНС), обеспечивая противовоспалительный эффект. Молекула, проникая в ЦНС, связывается с S1PR5 на олигодендроцитах и астроцитах, модулируя разрушительную клеточную активность и помогая сдерживать ухудшение неврологических функций, ассоциированных с SPMS.

«Майзент»/«Кайендру» уместно позиционировать усовершенствованным вариантом препарата «Гилениа» (Gilenya, финголимод), на который «Новартис» получила одобрение в сентябре 2010 года для терапии рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. В 2016, 2017 и 2018 гг. «Гилениа» заработал 3,15; 3,23 и 3,34 млрд долларов. Однако денежный поток уже начал иссякать в связи с появлением менее дорогостоящих дженериков финголимода. Потому швейцарский фармгигант был весьма обеспокоен быстрым вводом в строй перспективной замены.

Финголимод (fingolimod), будучи неспецифическим модулятором S1P, связывается с его рецепторами 1, 3, 4 и 5 (S1PR1, S1PR3, S1PR4 и S1PR5), вот почему назначение «Гилении» ассоциировано с риском мерцательной брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады. Он также способен вызвать подъем уровней печеночных трансаминаз и билирубина, тем самым приведя к поражению печени.

Сипонимод благодаря своей избирательности избавлен от указанных проблем с безопасностью. «Майзент» (Mayzent, сипонимод).Прямым конкурентом сипонимода является озанимод (ozanimod), разрабатываемый «Селджен» (Celgene) избирательный агонист точно таких же подтипов сфингозин-1-фосфатного рецептора — S1PR1 и S1PR5. Предполагалось, что озанимод выйдет на рынок в конце 2018 года, однако «Селджен» допустила непростительную халатность и небрежность, отправив регулятору неполное досье. И потому пришлось проводить дополнительные работы, чтобы подготовить обновленную заявку на регистрацию, которая была отослана регуляторам только в конце марта текущего 2019 года. Очевидно, озанимод увидит свет не ранее 2020 года.

Эффективность и безопасность «Майзента»/«Кайендры» были продемонстрированы в клиническом исследовании EXPAND (NCT01665144) фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, с параллельной группой, многоцентровом, международном), которое охватило взрослых пациентов (n=1651) с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом и 3,0–6,5 баллами по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS). В среднем срок заболевания участников исчислялся 16,8 годами, а время с момента превращения патологии в SPMS — 3,8 годами, притом что прогрессирование инвалидизации продолжалось два года до момента участия в исследовании.

Испытуемые ежедневно получали пероральный сипонимод или плацебо на протяжении максимум трех лет либо до момента появления предопределенного числа событий подтвержденного прогрессирования инвалидизации (CDP). Первичной конечной точкой было выбрано время до наступления CDP, статус которого был справедлив на протяжении трех месяцев. Показатель CDP определялся ухудшением EDSS на 1 или 0,5 балла — при исходном EDSS в пределах 3,0–5,0 или 5,5–6,5 балла соответственно.

Основные результаты испытаний сипонимода следующие:

  • уменьшение риска трехмесячного подтвержденного прогрессирования инвалидизации составило статистически значимый 21% (отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,79; p=0,013);
  • уменьшение риска шестимесячного подтвержденного прогрессирования инвалидизации вышло к 26% (HR 0,74; p=0,0058);
  • продемонстрировано снижение на 55% (HR 0,45; p<0,0001) частоты рецидивов в пересчете на год (ARR): 0,07 против 0,016;
  • установлено 46-процентное уменьшение риска (HR 0,54; p<0,0001) столкнуться с первым рецидивом;
  • зафиксировано относительное 23-процентное (p=0,0002) замедление скорости уменьшения объема головного мозга;
  • показано 81-процентное ограничение роста объема поражений головного мозга на T2-взвешенных изображениях (p<0,0001);
  • не выявлено статистически значимых различий с плацебо в тестах на время прохождения 25 футов (T25FW) и согласно субъективному опроснику способности передвигаться (MSWS-12).

siponimod expand clinical trial results - «Майзент»/«Кайендра»: новый препарат для лечения вторично-прогрессирующего рассеянного склероза Поскольку в группе сипонимода 26% пациентов столкнулись с подтвержденным прогрессированием инвалидизации по истечении трех месяцев, а в группе плацебо — 32%, разница в 6%, пусть даже и получившаяся статистически значимой, по сути весьма мала. Более того, препарату не удалось улучшить мобильность испытуемых, хотя этот показатель весьма важен с клинической точки зрения. Эффект «Майзента»/«Кайендры» в сдерживании потери здоровых тканей головного мозга с сохранением его объема очевиден, однако он всего лишь является отражением противовоспалительных свойств этого лекарственного средства. Терапевтический эффект сипонимода обусловлен, скорее всего, тем, что при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе процессы воспаления более выражены, чем при менее запущенных формах заболевания. Указанное подтверждается и тем фактом, что при неактивном вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе статистически значимых результатов сипонимод не продемонстрировал.

«Мосмедпрепараты»

По мнению отраслевых экспертов, для полной уверенности в положительном действии «Майзента»/«Кайендры» было бы неплохо провести еще одно клиническое испытание. Ну а пока нельзя безапелляционно утверждать, что этот ПИТРС действительно эффективен при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Майзент» (Mayzent, сипонимод) в США. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Майзент» (Mayzent, сипонимод) в Европе. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Кайендра» (Kiendra, сипонимод) в России. [PDF]

Mayzent. EMA European Public Assessment Report (EPAR). [PDF]

Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet. 2018 Mar 31;391(10127):1263-1273. [PDF] [источник]

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.