«БайоАтла» (BioAtla) и китайская «Бейджин» (BeiGene) договорились о разработке BA3071 (CAB-CTLA-4), — блокатора CTLA-4 следующего поколения. Вторая заплатит первой авансом 20 млн долларов и еще 249 млн долларов по мере развития программы. «Бейджин» получила исключительную лицензию на коммерциализацию этого экспериментального лекарственного соединения.
Во второй половине 2019 года партнеры намереваются провести клинические испытания фазы I/II (открытые, многоцентровые) BA3071 в терапии солидных опухолей. Прототипный препарат будет изучен как моноприменением, так и в сочетании с PD-1-блокатором тислелизумабом (tislelizumab), которым занимается «Бейджин» при активной поддержке «Селджен» (Celgene).
Антиген-4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA-4) — рецептор на поверхности регуляторных T-клеток, который, связываясь с CD80 или CD86 на антигенпрезентирующих клетках (APC), передает T-клеткам подавляющий сигнал. Блокада CTLA-4 индуцирует противоопухолевый иммунный ответ посредством стимулирования и пролиферации опухолеспецифических T-клеток. Содействие генерации T-клеток памяти обеспечивает длительный противоопухолевый ответ.
На сегодня единственным коммерциализированным CTLA-4-блокатором является «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), продвигаемый «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и ставший первым в мире ингибитором иммунных контрольных точек (ИИКТ). Среди спектра одобренных показаний ипилимумаба: меланома, почечно-клеточная карцинома и колоректальный рак с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или недостаточностью репарации ошибочно спаренных оснований (dMMR).
Основной проблемой блокады CTLA-4 является высокая системная токсичность ввиду того, что иммунные клетки атакуют здоровые ткани, и потому приходится изрядно ограничивать терапевтическую дозу. Даром что ли инструкция по медицинскому применению «Ервоя» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках тяжелых и иногда фатальных иммуноопосредованных побочных реакций, таких как энтероколит, гепатит, дерматит (включая токсический эпидермальный некролиз), нейропатия и эндокринопатия.
«БайоАтла» придумала, как избавиться от нецелевой токсичности: обратимое связывание лекарственного соединения с CTLA-4 осуществляется исключительно на T-клетках в опухолевом микроокружении — здоровые ткани практически не затрагиваются.
Фирменная технология CAB (Conditionally Active Biologics, условно активные биопрепараты) исходит из того факта, что раковые клетки формируют высокоспецифичные особенности, характерные для опухоли, но не нормальной ткани. Так, например, согласно эффекту Варбурга, даже в аэробных условиях раковые клетки стремятся обеспечить свою потребность в энергии за счет гликолиза (хотя данный метаболический путь обычно справедлив для анаэробных условий), а не гораздо более эффективного, с точки зрения синтеза АТФ, окислительного фосфорилирования в митохондриях. Так происходит, возможно, из-за необходимости в активной пролиферации раковых клеток. Пируват, конечный продукт гликолиза, затем превращается в лактат. В итоге внеклеточная среда в опухолевом микроокружении характеризуется pH, явно смещенным в сторону закисления.
CAB-соединения, которые могут быть реализованы моноклональными антителами, конъюгатами моноклональных антител, биспецифическими антителами, CAR-T-клетками и прочими терапевтическими белковыми конструкциями, активируются исключительно при наличии специфических микрофизиологических условий, таких как заданные параметры pH, окисления, температуры, давления, присутствия определенных ионов, гидрофобности — или сочетания таковых, внутри и снаружи клеток.
Интерес к CAB-соединениям проявила и «Пфайзер» (Pfizer), которая в декабре 2015 года подружилась с «БайоАтла» на ниве противоопухолевых конъюгатов моноклональных антител, а также таргетированных на CTLA-4 антител.
Тем временем «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) вовсю разрабатывает улучшенную версию ипилимумаба. В этом ей помогает «СайтомЭкс терапьютикс» (CytomX Therapeutics) с фирменной технологической платформой Probody. Как только Probody-пролекарство оказывается близ опухолевого микроокружения, протеазы последнего срабатывают, устраняя маскирующий пептид, которым «скрыто» искомое Probody-антитело, — и препарат начинает работать. Протеазы здоровой ткани характеризуются хорошо отрегулированной или минимальной активностью, поэтому для них антитела Probody остаются «невидимыми».
Вообще отраслевой интерес к блокаторам CTLA-4 более чем высок: ингибиторы вроде ипилимумаба и экспериментального тремелимумаба (tremelimumab) авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca) стоят на первом месте по популярности среди препаратов, скомбинированных с блокаторами PD-(L)1, проходящими клинические испытания терапии онкологических заболеваний.
