«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Novartis вспомнила об инфламмасомах

За модуляторы врожденного иммунитета не жалко и полутора миллиардов долларов.

Коротко

  • «Новартис» (Novartis) купит «Ай-эф-эм тре» (IFM Tre), подразделение «Ай-эф-эм терапьютикс» (IFM Therapeutics), чтобы получить доступ к экспериментальным лекарственным средствам, ориентированным на терапию метаболических, фиброзных, аутоиммунных и неврологических заболеваний. Швейцарский фармгигант авансом заплатит 310 млн долларов и обещает еще до 1,265 млрд долларов по мере развития проектов. Сделка ожидается к закрытию во втором квартале.
  • Приобретение пополнит активы «Новартис» тремя низкомолекулярными агонистами NLPR3: клиническим IFM-2427, проверяемым в терапии хронических воспалительных состояний, включая атеросклероз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), и парочкой доклинических молекул против воспалительного заболевания кишечника и расстройств, затрагивающих центральную нервную систему (ЦНС), включая болезнь Альцгеймера. Первый препарат-кандидат является системным, второй работает строго в желудочно-кишечном тракте, третий умеет проникать в ЦНС.
  • В августе 2017 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) купила «Ай-эф-эм терапьютикс», выложив авансовых 300 млн долларов и потенциальных 2 млрд долларов, взамен получив программы агонистов стимулятора генов интерферона (STING) и NLRP3, предназначенные для усиления ответа врожденной иммунной системы в ходе терапии рака. Впрочем, владельцы «Ай-эф-эм терапьютикс» часть активов сохранили за собой в рамках предприятия с таким же названием. В июле 2018 года NLPR3-направление было выделено в самостоятельный бизнес — «Ай-эф-эм тре». В феврале 2019 года появился еще один бизнес — «Ай-эф-эм дьювей» (IFM Due).
Novartis вспомнила об инфламмасомах
Лекарственные проекты «Ай-эф-эм терапьютикс» (IFM Therapeutics) и ее подразделений. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Подробности

Инфламмасома — мультибелковый олигомерный комплекс, отвечающий за активацию воспалительных ответов. Инфламмасома способствует созреванию и секреции провоспалительных цитокинов интерлейкина 1 бета (IL-1β) и интерлейкина 18 (IL-18). Выработка последних приводит к пироптозу — форме провоспалительной клеточной смерти, не связанной с апоптозом. Инфламмасомы экспрессируют в миелоидных клетках и являются частью врожденной иммунной системы.

Существует обширное семейство нуклеотид-связывающих олигомеризационных домен-подобных рецепторов, или NOD-подобных рецепторов (NLR), — внутриклеточных сенсоров, реагирующих на клеточные угрозы. NLR относятся к встроенной во врожденную иммунную систему группе рецепторов распознавания структур (PRR) — наряду с толл-подобными рецепторами (TLR), рецепторами лектина C-типа (CLR) и RIG-I-подобными рецепторами (RLR). Благодаря наличию различных мотивов NLR обнаруживают клеточные угрозы при помощи характерных молекулярных структур, ассоциированных с патогеном (PAMP), который проникает в клетку посредством фагоцитоза или через поры, или молекулярных структур, ассоциированных с повреждением (DAMP), — ввиду клеточного стресса.

После должной идентификации угрозы некоторые NLR изменяют свою форму, собираясь в мультибелковую структуру — инфламмасому. Она-то и активирует воспалительные процессы.

Разнообразные генетические факторы, стрессовое воздействие окружающей среды и возрастные изменения — все они способствуют тому, что врожденная иммунная система начинает работать неправильно, реагируя ненадлежащим образом и вызывая так называемое стерильное воспаление. Подобное хроническое состояние отражается в виде аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний.

Низкомолекулярные ингибиторы, которыми занимается «Ай-эф-эм терапьютикс», блокируют инфламмасомную активность, способствуя снижению сверхактивного выброса цитокинов и остановке воспалительной сигнализации. Изучается ингибирование таких NLR-белков, как NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP10 и NLRC4.

Путем таргетирования на отдельные компоненты инфламмасом открывается потенциал для применения NLR-антагонистов в качестве первых в своем классе модуляторов врожденной иммунной системы. Спектр целевых заболеваний обширен: фиброз печени и неалкогольный стеатогепатит, нейродегенерация и болезнь Альцгеймера, кардиометаболические расстройства типа атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа, подагра, возрастная макулодистрофия, а также аутоиммунные патологии, включая системный склероз, воспалительное заболевание кишечника, витилиго, сахарный диабет 1-го типа, целиакия, системная красная волчанка и ревматоидный артрит.

NLRP3, или криопирин (cryopyrin), — внутриклеточный сигнальный рецептор врожденной иммунной системы, позволяющий иммунным клеткам выявлять присутствие провоспалительных чужеродных или эндогенных молекул (например, внеклеточного АТФ и кристаллов мочевой кислоты), наличие которых уведомляет об инфицировании, тканевом повреждении или метаболических нарушениях. Однако такой ответ со стороны NLRP3, результирующий формированием инфламмасом, способен привести к ненормальной или хронической активации процессов воспаления. Подавление последнего, опосредованного сигнальным путем NLRP3, может оказаться терапевтически востребованным, так как не затрагивает другие иммунные сигнальные пути, занимающиеся защитой организма от патогенов.

Так, вышеуказанный IFM-2427, напрямую связываясь с NLRP3, тем самым блокируя активность этого белка, останавливает процесс созревания и секреции IL-1β и IL-18 наряду со сдерживанием пироптоза. Уже запущены клинические испытания фазы I, которые проверят безопасность IFM-2427 среди 90 пациентов; результаты будут готовы в конце текущего года. «Новартис» собирается оценить эффективность это молекулы в сочетании со своими экспериментальными препаратами против НАСГ.

Владельцы «Ай-эф-эм тре» выбрали «Новартис» в том числе и потому, что у нее есть экспертиза работы с врожденным иммунитетом. Коммерциализированный препарат «Иларис» (Ilaris, канакинумаб), будучи моноклональным антителом против IL-1β, применяется в терапии ряда воспалительных заболеваний, включая криопирин-ассоциированные или TNF-рецептор-ассоциированные периодические синдромы. Канакинумаб также тестируется в задаче уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений.

«Новартис» и ранее интересовалась инфламмасомами: в сентябре 2016 года она вложилась в ирландский стартап «Инфлейзоум» (Inflazome). Экспериментальный NLPR3-ингибитор MCC950 будет протестирован в том числе в задаче сдерживания прогрессирования болезни Паркинсона.

Вообще интерес к инфламмасомам, открытым сравнительного недавно — в 2002 году, выказывают и другие игроки фармотрасли. Так, в ноябре 2018 года «Дженентек» (Genentech), входящая в состав «Рош» (Roche), купила стартап «Джейкьюр терапьютикс» (Jecure Therapeutics), завладев набором из доклинических NLPR3-ингибиторов, ориентированных на лечение НАСГ и фиброза печени.

В июне 2018 года британский стартап «Нодтера» (NodThera), сосредоточенный на ингибиторах NLPR3, привлек 40 млн долларов в ходе инвестиционного раунда A.

Основным препаратом-кандидатом «Олатек терапьютикс» (Olatec Therapeutics) является NLPR3-ингибитор дапансутрил (dapansutrile, OLT1177). Его пероральная рецептура проходит три клинических испытания фазы II, проверяясь в терапии острого подагрического артрита, синдрома Шницлера, систолической сердечной недостаточности. Топическая гелевая формуляция дапансутрила завершила два клинических исследования NCT01768975 и NCT02104050 фазы II терапии умеренно-тяжелой боли при остеоартрозе коленного сустава (гонартроз); запланировано изучение применимости молекулы при хронической костно-мышечной боли.

Novartis вспомнила об инфламмасомах
Особенности механизмов действия различных NLPR3-ингибиторов: подавление активности АТФазы, активации инфламмасомы, олигомеризации ASC или взаимодействия между NEK7 и NLRP3. Изображение: Cell Death Dis. 2019 Feb 12;10(2):128.

Хорошо известные лекарственные соединения также могут оказывать NLPR3-ингибирующее действие: к примеру, противоаллергический «Ризабен» (Rizaben, траниласт), оридонин (oridonin) как основной биоактивный компонент рабдозии красноватой (Rabdosia rubescens) и применяемый в терапии рассеянного склероза «Текфидера» (Tecfidera, диметилфумарат).

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ