Абелацимаб: мощный и безопасный антикоагулянт

Главное

«Антос терапьютикс» (Anthos Therapeutics) разработала абелацимаб (abelacimab) — новый антикоагулянт, сделанный с прицелом эффективного предупреждения тромбообразования и одновременного снижения риска кровотечений, расхожих при применении всех нынешних антикоагулянтов.

Абелацимаб характеризуется уникальным механизмом действия, если рассматривать прочие экспериментальные препараты, нацеленные на перспективную антикоагулянтную мишень: фактор свертывания крови XI (FXI) или его активированную форму (FXIa).

Абелацимаб, будучи моноклональным антителом, применяется подкожными инъекциями один раз в месяц.

«Антос», в феврале 2019 года вышедшая из стен «Новартис» (Novartis), поддерживается венчурной Blackstone Life Sciences.

Тем временем другие игроки фармотрасли перевели свои разрабатываемые антикоагулянты против FXI/FXIa на рельсы завершающей клинической проверки фазы III. Так, «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) придумали пероральный милвексиан (milvexian), а «Байер» (Bayer) воплотила пероральный асундексиан (asundexian).

Абелацимаб: механизм действия

Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) заметно улучшили лечение тромботических нарушений по сравнению с антагонистами витамина К или гепаринами [1]. Но кровотечения остаются проблемой, вот почему лекарственное дозирование требует тщательного баланса между эффективностью и риском кровотечения. Это особенно актуально в случаях, когда необходима более высокая терапевтическая доза (например, в условиях недостаточного лечения) или когда антиагреганты являются стандартом лечения, а добавление антикоагулянтов может быть полезным. В любом случае определить «оптимальную дозу» ПОАК по-прежнему затруднительно.

До сих пор только тройная антитромботическая терапия — антиагреганты аспирин и P2Y₁₂-ингибитор вместе с ривароксабаном в очень низкой дозе — оказалась успешной во вторичной профилактике острого коронарного синдрома, ишемической болезни сердца или заболевания периферических артерий, хотя и с повышенным риском кровотечения по сравнению с применение только антиагрегантов [2] [3] [4] [5]. Другими словами, сохраняется потребность в новых методах лечения, обеспечивающих снижение риска кровотечений и эквивалентную или превосходящую антитромботическую эффективность [1].

Милвексиан: качественная замена «Эликвиса» и «Ксарелто»

Новый антикоагулянт милвексиан пробует стать эффективной и безопасной альтернативой апиксабану и ривароксабану.

Фактор свертывания крови XI (FXI), или предшественник плазменного тромбопластина,— это продуцируемая печенью зимогенная (проферментная) форма активированного фактора свертывания крови XI (FXIa), одного из ферментов коагуляционного каскада. FXI активируется фактором XIIa (FXIIa) после контактной активации, тромбином (как часть петли усиления) и самим FXIa (аутоактивация) [6].

FXIa и FXI представляют собой привлекательные терапевтические мишени, поскольку ингибирование FXIa блокирует коагуляцию, инициированную контактным путем, а также распространение тромба в фазе усиления, оставляя при этом нетронутым путь тканевого фактора, который играет важную роль в остановке кровотечения после повреждения стенки сосуда.

Ингибиторы FXIa обладают потенциалом антитромботического действия без ущерба для гемостаза [7]. Это было подтверждено экспериментальными данными с ингибиторами FXIa или стратегиями деплеции FXI [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15], клиническими наблюдениями за людьми с врожденным дефицитом FXI [16] [17], рандомизированными контролируемыми испытаниями ингибиторов FXI или FXIa [18] [19] [20] [21].

Асундексиан: перспективный антикоагулянт ближайшего будущего

Антикоагулянт асундексиан должен избавить от проблем с кровотечениями при приеме «Эликвиса» или «Ксарелто».

Абелацимаб (abelacimab, MAA868) — полностью человеческое моноклональное антитело, которое с высокой аффинностью связывает FXIa и его неактивную форму в лице FXI. Другими словами, абелацимаб подавляет активность как активного фермента, так и его зимогена (неактивного предшественника).

Абелацимаб связывается с каталитическим доменом FXI и блокирует его в конформации зимогена, тем самым предотвращая его активацию FXIIa или тромбином. Внутривенная инфузия абелацимаба почти сразу снижает функциональный уровень FXI дозозависимым образом [22].

Механизм действия абелацимаба уникален: он оказывает эффект, аналогичный эффекту нокдауна FXI. В пользу этой концепции свидетельствует тот факт, что и абелацимаб, и экспериментальный антисмысловой олигонуклеотид FXI-ASO (IONIS-FXI_Rx, BAY 2306001), блокирующий синтез FXI в печени, превзошли эноксапарин в профилактике послеоперационной венозной тромбоэмболии. При этом, однако, антисмысловой олигонуклеотид необходимо было вводить периодически в течение 5 недель до операции в целях нокдауна FXI до должного уровня, тогда как внутривенная инфузия абелацимаба делает это за несколько минут, что позволяет применять препарат после операции [19].

Абелацимаб: клиническая проверка

Тотальное эндопротезирование коленного сустава

Клиническое исследование 2019-003756-37 фазы II (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) включило взрослых пациентов (n=412), прошедших хирургическую операцию тотального эндопротезирования коленного сустава.

Испытуемым назначали абелацимаб (30, 75 или 150 мг) внутривенно однократно после операции или эноксапарин (40 мг) подкожно ежедневно — вначале вечером до оперативного вмешательства, а затем на протяжении 10 дней.

Первичная конечная точка была заявлена пропорцией пациентов, столкнувшихся с венозной тромбоэмболией, выявленной венографией или объективно подтвержденной симптоматическими явлениями.

Венозная тромбоэмболия была зафиксирована у 13%, 5% и 4% пациентов в подгруппах 30-, 75- и 150-мг дозы абелацимаба — против 22% в группе эноксапарина.

В течение 30 дней кровотечения были зарегистрированы среди 2%, 2% и 0% пациентов в соответствующих подгруппах абелацимаба — против 0% в группе эноксапарина.

Таким образом, с позиции задачи предотвращения венозной тромбоэмболии после артропластики коленного сустава 30-мг абелацимаб оказался нехуже, чем эноксапарин, тогда как 75- и 150-мг абелацимаб его превзошли (p<0,001). Риск кровотечений был минимален.

Фибрилляция предсердий

К концу 2023 года будут собраны результаты клинического испытания AZALEA-TIMI 71 (NCT04755283) фазы II (рандомизированного, двойного слепого, с группой активного препарата сравнения, многоцентрового, международного), которое сравнивает абелацимаб с ривароксабаном среди возрастных (55 лет и старше) пациентов (n=1200) с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) и умеренно-высоким риском инсульта. Первичной конечной точкой выбрана частота больших или клинических значимых небольших кровотечений.

Регистрационные клинические испытания

Весной 2022 года «Антос» перевела абелацимаб на рельсы опорной клинической программы фазы III:

• ASTER (NCT05171049): абелацимаб в сравнении с апиксабаном при онкологических заболеваниях — для оценки частоты венозной тромбоэмболии и кровотечений.

• MAGNOLIA (NCT05171075): абелацимаб в сравнении с далтепарином при раке желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы, которые характеризуются максимальным риском кровотечений среди всех онкозаболеваний, — для оценки частоты венозной тромбоэмболии и кровотечений у пациентов, не подходящих для пероральной антикоагулянтной терапии.

• LILAC (NCT05712200): абелацимаб в сравнении с плацебо при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии ) среди пациентов, которые не подходят для пероральной антикоагулянтной терапии, — для оценки частоты ишемического инсульта или системной эмболии.

Первые результаты ожидаются летом 2024 года, когда будут собраны данные в клиническом испытании ASTER.