«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Депатуксизумаб мафодотин: разрушительное разочарование конъюгатов моноклональных антител

Онкологическая грусть и тоска AbbVie.

Изображение: Sebastian Kaulitzki/Shutterstock.

«ЭббВи» (AbbVie) остановила набор пациентов во все клинические испытания экспериментального депатуксизумаба мафодотина (depatuxizumab mafodotin), после того как выяснилось, что препарату-кандидату не удалось продлить общую выживаемость (OS) в сравнении с плацебо среди пациентов (n=639) с прежде нелеченной мультиформной глиобластомой, характеризующейся опухолевой амплификацией EGFR. Это стало понятно после промежуточного анализа данных, собранных в клинических исследованиях INTELLANCE 1 (NCT02573324) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых), в которых проверялся эффект от добавления депатуксизумаба мафодотина к стандартным лучевой терапии и темозоломиду.

Глиобластома — наиболее злокачественная первичная опухоль центральной нервной системы. Она состоит из плохо дифференцированных неопластичных астроцитов и характеризуется клеточным полиморфизмом, нуклеарной атипичностью, повышенной митотической активностью, сосудистым тромбозом, микрососудистой пролиферацией и некрозом. В не менее чем трети случаев глиобластомы отмечаются амплификации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Вера в успех депатуксизумаба мафодотина была подкреплена в том числе клиническими испытаниями INTELLANCE 2 (NCT02343406) фазы II, установившими, что сочетание прототипного препарата с темозоломидом продлевает общую выживаемость на медианных 5,4 месяца относительно моноприменения темозоломида или ломустина, а также повышает вероятность выживаемости в течение одного года с 28% до 40% — среди пациентов с первым рецидивом EGFR-амплифицированной глиобластомы.

Депатуксизумаб мафодотин (Depatux-M, ABT-414) — гуманизированное моноклональное антитело депатуксизумаб (depatuxizumab) против EGFR, нагруженное цитостатическим монометилауристатином фенилаланином (MMAF), оказывающим антимитотическое действие. После интернализации MMAF связывается с тубулином и ингибирует его полимеризацию, что приводит к блокировке фазы G2/M клеточного цикла и индуцирует апоптоз опухолевых клеток. Депатуксизумаб таргетирован на уникальную конформацию EGFR, которая складывается ввиду генной сверхэкспрессии (усиление рецепторной плотности), амплификации или мутации с делециями (экзоны 2–7), и поскольку такой EGFR-эпитоп в целом недоступен при нормальной экспрессии EGFR, лекарственное средство проявляет ограниченную активность в здоровых тканях.

Кроме того, «ЭббВи» не смогла добиться заданного критерия ответа на терапию, чтобы продолжить набор пациентов в клинические испытания LUNG-MAP (NCT03574753) фазы II для тестирования телисотузумаба ведотина (telisotuzumab vedotin, ABBV-399) среди пациентов с прежде леченным c-Met-положительным плоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, находящимся на IV стадии или рецидивирующим. Конъюгат моноклонального антитела против опухолеассоциированного антигена (TAA) и протоонкогена c-Met, несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE), обеспечил скромный 9-процентный ответ среди 23 пациентов: один полный ответ (CR) и один неподтвержденный частичный ответ (PR).

В конце 2018 года «ЭббВи» столкнулась с оглушительной катастрофой экспериментального ровалпитузумаба тесирина (rovalpituzumab tesirine, Rova-T), ориентирующегося на терапию второй линии распространенного или метастатического мелкоклеточного рака легких (МРЛ). Этот конъюгат моноклонального антитела, таргетированного на дельта-подобный белок 3 (DLL3), не смог превзойти химиотерапевтический топотекан. А ведь овладение Rova-T обошлось «ЭббВи» в 5,8 млрд долларов, когда в апреле 2016 года была куплена «Стемсентрикс» (Stemcentrx), инвесторам которой, кстати, были обещаны дополнительные 4 млрд долларов в случае определенных успехов развития проекта. В начале 2019 года «ЭббВи» была вынуждена списать обесценившиеся нематериальные активы на 4 млрд долларов, потерянных из-за столь неудачного приобретения; позже под нож пойдет еще 1 млрд долларов.

Несмотря на очевидную перспективность конъюгатов моноклональных антител (ADC), умеющих доставлять токсический агент непосредственно к опухолевым клеткам, выйти на рынок удалось лишь считанным препаратам — «Милотарг» (Mylotarg, гемтузумаб озогамицин), «Адцетрис» (Adcetris, брентуксимаб ведотин), «Кадсила» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), «Беспонса» (Besponsa, инотузумаб озогамицин) и «Лумоксити» (Lumoxiti, моксетумомаб пасудотокс), а и их продажи относительно скромны. Ключевой проблемой является соблюдение баланса между эффективностью и токсичностью, притом что делать это необходимо для всех трех компонентов: самого моноклонального антитела, его лекарственной нагрузки и линкера, связующего их между собой.

Онкологический сектор, непрестанно расширяющийся, — один из самых приоритетных для фармкомпаний. Даром что ли «Имбрувика» (Imbruvica, ибрутиниб) — второй после «Хумиры» (Humira, адалимумаб) самый успешный препарат «ЭббВи»: в 2018 году он принес почти 3,6 млрд долларов. Есть еще «Венклекста»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венектоклакс), планомерно масштабирующий спектр показаний, а также «Эмплисити» (Empliciti, элотузумаб), которому приходится несладко на тесном рынке множественной миеломы. Вынашивались планы на велипариб (veliparib), но этот ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) столкнулся с отказом в терапии распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких и трижды негативного рака молочной железы, полностью сдав позиции конкурентам. И на этом всё: на экспериментальном конвейере «ЭббВи» отсутствуют новые противораковые лекарственные средства, которые можно было бы зарегистрировать в обозримой перспективе.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ