Паксалисиб: новое лекарство против глиобластомы

Главное

Австралийская «Казиа терапьютикс» (Kazia Therapeutics) раскрыла основные результаты успешной клинической проверки экспериментального препарата паксалисиб (paxalisib), изученного в терапии прежде нелеченной глиобластомы — самого распространенного и самого агрессивного первичного онкологического заболевания головного мозга.

Что примечательно, паксалисиб прошел проверку при глиобластоме с неметилированным промотором гена О⁶-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), то есть среди пациентов, заболевание которых плохо отвечает на алкилирующую химиотерапию стандартным темозоломидом — единственным одобренным препаратом против впервые диагностированной глиобластомы.

Терапевтические подходы и клинические исходы пациентов с глиобластомой остаются в целом неизменными на протяжении весьма долгого времени. И если для того же рака легкого, фармотрасль непрестанно предлагает всё новые и новые способы лечения (за последние десять лет выпущено приблизительно двадцать новых препаратов), то глиобластома методично противостоит даже самым изощренным терапевтическим инновациям. После постановки диагноза глиобластомы 95% пациентов умирают в течение пяти лет, притом что свыше половины погибают в первые 15 месяцев.

Разработка эффективного лечения глиобластомы, первичной и рецидивирующей, осложняется внутричерепной локализацией опухоли, защищенной гематоэнцефалическим барьером, ее диффузным инфильтративным ростом, внушительной молекулярной гетерогенностью, сопутствующей иммуносупрессией. Хирургическая резекция зачастую невозможна ввиду опухолевого поражения функционально важных участков головного мозга.

 

Подробности

Клиническое исследование NCT03522298 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=30) с ранее нелеченной мультиформной глиобластомой (GBM) и неметилированным MGMT-промотором.

Испытуемым ежедневно назначали 60 мг паксалисиба в качестве адъювантной терапии — после хирургической резекци опухоли и химиолучевой терапии темозоломидом.

Медиана общей выживаемости (OS) составила 15,7 месяца (95% ДИ: 11,1–19,1). При этом OS только среди тех пациентов (n=27), кто подходил для анализа эффективности, получилась равной медианных 15,9 месяца (95% ДИ: 12,8–19,1).

Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 8,4 месяца (95% ДИ: 6,6–10,2).

Профиль безопасности паксалисиба характеризовался такими побочными реакциями, как сыпь (у 71% пациентов), усталость (58%), стоматит (46%), снижение аппетита (46%), тошнота (38%), гипергликемия (33%), нейтропения (25%), рвота (25%). Отрицательные явления носили в основном легко-умеренную степень тяжести и были полностью устранимыми при помощи доступных методов лечения.

Подробные результаты NCT03522298 будут опубликованы позже.

 

Паксалисиб: механизм действия

Паксалисиб (paxalisib, GDC-0084) — пероральный низкомолекулярный ингибитор каталитической (класс 1) фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и механистической мишени рапамицина (mTOR). Активация сигнального пути PI3K зачастую связана с онкогенезом, а его разрегулированность вносит вклад в резистентность к противоопухолевым препаратам. В более чем 85% случаев глиобластомы отмечается нарушение сигнального пути PI3K. Ингибирование PI3K подавляет рост и выживаемость опухолевых клеток.

Каталитическая (p110) фосфатидилинозитол-3-киназа представлена четырьмя изоформами: альфа (PI3K-α), бета (PI3K-β), гамма (PI3K-γ) и дельта (PI3K-δ).

На мировом рынке уже присутствует немало PI3K-ингибиторов, которые так или иначе ингибируют PI3K. Так, «Зиделиг» (Zydelig, иделалисиб), «Аликвопа» (Aliqopa, копанлисиб), «Копиктра» (Copiktra, дувелисиб), «Юконик» (Ukoniq, умбралисиб) и «Пикрей» (Piqray, алпелисиб) блокируют соответственно PI3K-δ, PI3K-α/PI3K-δ, PI3K-δ/PI3K-γ, PI3K-δ, PI3K-α. Первые четыре препарата ориентированы на лечение рецидивирующих или рефрактерных онкогематологических заболеваний (хронического лимфоцитарного лейкоза, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток краевой зоны), последний предназначен для терапии особой группы пациентов с раком молочной железы. Лекарственные средства продвигают «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), «Байер» (Bayer), «Верастем» (Verastem), «Ти-джи терапьютикс» (TG Therapeutics), «Новартис» (Novartis).

Паксалисиб, в отличие от указанных PI3K-ингибиторов, во-первых, является пан-PI3K-ингибитором, блокирующим все изоформы p110, и проникает через гематоэнцефалический барьер, что важно в случае глиобластомы.

«Казиа» лицензировала паксалисиб (RG7666) в 2016 году у «Дженентек» (Genentech), принадлежащей «Рош» (Roche).

 

Комментарии

Могло бы показаться, что зафиксированные паксалисибом показатели OS и PFS достаточно скромны, но это не так.

Нынешний показатель OS при прежде нелеченной MGMT-неметилированной глиобластоме, выдаваемый существующим стандартом в лице темозоломида, ограничен, как правило, 12,7 месяца. Показатель PFS, обеспечиваемый темозоломидом, находится в пределах 5,3 месяца.

«Казиа» уверена, что продемонстрированная терапевтическая эффективность паксалисиба окажется достаточной для подачи регуляторам регистрационной заявки. Что говорить, если при раке поджелудочной железы и раке печени, еще одних чрезвычайно агрессивных онкологических заболевания, «Абраксан» (Abraxane, наб-паклитаксел) и «Нексавар» (Nexavar, сорафениб), к примеру, продлевают PFS с 3,5 до 5,5 месяца и с 2,8 до 5,5 месяца соответственно, то есть относительно незначительно. И это не помешало им заручиться соответствующими регуляторными одобрениями.

В январе 2021 года «Казиа» подключила паксалисиб к клиническому испытанию GBM AGILE (NCT03970447) фазы II/III (рандомизированному, открытому, многоцентровому, международному), которое, будучи платформенным исследованием с адаптивным дизайном, параллельно проверяет множество препаратов-кандидатов в лечении впервые диагностированной или рецидивирующей глиобластомы, сравнивая их со стандартной схемой (соответственно облучение с темозоломидом или ломустин) в попытках добиться продления общей выживаемости.

Сейчас на рельсах GBM AGILE тестируется экспериментальная терапия глиобластомы, такими лекарствами, как паксалисиб; «Стиварга» (Stivarga, регорафениб) — мультикиназный ингибитор «Байер»; VAL-083 (диангидрогалактитол) — разрабатываемый «Кинтара терапьютикс» (Kintara Therapuetics) индуктор межнитевых сшивок на N⁷-гуанине, приводящий к двухцепочечным разрывам ДНК.

Попутно паксалисиб проходит клиническую проверку при других онкопоказаниях: диффузной глиоме ствола головного мозга (DIPG), метастазировавших в головной мозг солидных опухолях, HER2-положительном раке молочной железы с метастазированием в головной мозг.