«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Венетоклакс плюс обинутузумаб: новая первоочередная терапия хронического лимфоцитарного лейкоза

Забудьте о чрезвычайно токсичных химиопрепаратах.

Коротко

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало верительную грамоту сочетанию препаратов «Венклекста»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс) и «Газива» (Gazyva, обинутузумаб) для первоочередного лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL). Комбинация стала вторым нехимиотерапевтическим вариантом перволинейной терапии CLL/SLL: в конце января 2019 года FDA одобрило сочетание из «Имбрувики» (Imbruvica, ибрутиниб) и «Газивы».
  • Хронический лимфоцитарный лейкоз — онкогематологическое злокачественное заболевание, характеризующееся прогрессирующим накоплением фенотипически зрелых моноклональных злокачественных B-лимфоцитов в периферической крови, костном мозге и лимфоузлах. На момент постановки диагноза болезнь в большинстве случае протекает бессимптомно. Причина патологии остается неизвестной, хотя у пациентов и находят определенные генетические мутации (в том числе в генах TP53, ATM, MYD88, NOTCH1, SF3B1). Мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома — такое же нарушение, но с иными клиническими проявлениями: ненормальные лимфоциты аккумулируются главным образом в лимфоузлах и селезенке, цитопении нет, костный мозг не вовлечен.
  • Стандартная терапия первой линии хронического лимфоцитарного лейкоза предполагает несколько вариантов лечения, которые зависят от возраста пациентов и наличия/отсутствия мутаций и которые включают: химиопрепараты вкупе с «Ритуксаном»/«Мабтерой» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), моноклональным антителом против CD20; мононазначение ибрутиниба, ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK); обинутузумаб с хлорамбуцилом; моноприменение «Зиделига» (Zydelig, иделалисиб), ингибитора дельта-изоформы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3Kδ).

Подробности

Клинические испытания CLL14 (NCT02242942) фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые), охватили взрослых пациентов (n=432), ранее не проходивших терапию хронического лимфолейкоза и страдающих сопутствующими заболеваниями (свыше 6 баллов по кумулятивной шкале рейтинга заболевания [CIRS] или клиренс креатинина менее чем 70 мл/мин), то есть для которых назначение стандартной химиотерапии сопряжено с определенными рисками. На протяжении 12 месяцев участники получали венетоклакс плюс обинутузумаб или обинутузумаб плюс хлорамбуцил.

Группа экспериментального лечения продемонстрировала статистически значимое продление выживаемости без прогрессирования (PFS) в сравнении с контрольной группой. В ходе наблюдений в течение медианных 28 месяцев (0,1–36 месяцев) риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода снизился на 67% (отношение рисков [HR] 0,33 [95% ДИ: 0,22–0,51]; p<0,0001). Медиана PFS не зафиксирована ни в одной из групп.

Венетоклакс плюс обинутузумаб: новая первоочередная терапия хронического лимфоцитарного лейкозаЧастота общего ответа (ORR) в группе венетоклакса и обинутузумаба составила 85%, включая полный ответ (CR) у 46% больных, полный ответ с неполным восстановлением костного мозга (CR + CRi) у 50%, частичный ответ (PR) у 35%. В контрольной группе ORR вышла к 71%, включая CR 22%, CR + CRi 23%, PR 48%.

Венетоклакс плюс обинутузумаб: новая первоочередная терапия хронического лимфоцитарного лейкозаКроме того, комбинация из венетоклакса и обинутузумаба обеспечила более высокую пропорцию пациентов без минимально остаточной болезни (MRD), то есть когда число злокачественных CLL-клеток не превышает одну на 10 тыс. лейкоцитов в костном мозге и периферической крови. По прошествии трех месяцев после терапии MRD-отрицательный статус для костного мозга и крови оказался справедливым для 57% и 76% испытуемых против 17% и 35% в контрольной группе (p<0,0001). Совокупный MRD-отрицательный статус отмечен для 75% против 49%. Что показательно, по прошествии 12 месяцев после окончания лечения MRD-отрицательный статус в периферической крови сохранился для 58% пациентов — против 9%.

Венетоклакс плюс обинутузумаб: новая первоочередная терапия хронического лимфоцитарного лейкоза«Венклекста»/«Венкликсто», продвигаемый «Рош» (Roche) на территории Соединенных Штатов и реализуемый «ЭббВи» (AbbVie) во всех остальных странах, представляет собой пероральный низкомолекулярный избирательный ингибитор антиапоптозного белка BCL-2 (B-клеточная лимфома-2). Сверхэкспрессия BCL-2 при некоторых лимфоидных злокачественных новообразованиях защищает раковые клетки от смерти или саморазрушения — апоптоза, что отражается в виде усиленной резистентности к химиотерапии. Венетоклакс способствует восстановлению процесса апоптоза, напрямую связываясь с BCL-2, замещая проапоптозные белки вроде BCL-2-подобного протеина 11 (BIM), запуская пермеабилизацию внешней митохондриальной мембраны, активируя каспазы.

«Венклекста»/«Венкликсто», вышедший на гематоонкологическую арену в апреле 2016 года, изначально был разрешен для второлинейной терапии CLL при наличии 17p-делеции. В июне 2018-го сочетанию венетоклакса с «Ритуксаном»/«Мабтерой» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб) была дозволена терапия второй линии CLL без оглядки на наличие или отсутствие указанной мутации. В ноябре того же года были подключены прежде нелеченные пожилые пациенты (75 лет и старше) с острым миелоидным лейкозом (AML), которым ввиду сопутствующих заболеваний противопоказана интенсивная индукционная химиотерапия.

В 2018 году «Венклекста»/«Венкликсто» заработал 344 млн долларов, более чем удвоив сумму, полученную в 2017-м, и это сильная заявка на получение статуса бестселлера.

Продолжаются клинические испытания, проверяющие моно- и сочетанное назначение венетоклакса для лечения миелодиспластического синдрома (MSD), множественной миеломы и B-клеточных подтипов неходжкинской лимфомы (NHL): мантийноклеточной лимфомы (MCL), макроглобулинемии Вальденстрёма (WM), диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), фолликулярной лимфомы (FL).

Но не всё настолько радужно и приятственно. В марте текущего года FDA остановило набор пациентов во все клинические испытания среди пациентов с множественной миеломой, после того как промежуточный анализ клинических исследований BELLINI (NCT02755597) фазы III выявил, что в группе венетоклакса, бортезомиба и дексаметазона относительный риск смертельного исхода удвоился относительно контрольной группы.

«Газива», за которым стоит «Рош», — гуманизированное моноклональное антитело, таргетированное на CD20-антиген, экспрессирующий на поверхности зрелых B-лимфоцитов и их предшественников. В результате связывания с CD20 обинутузумаб вызывает лизис B-клеток посредством: привлечения иммунных эффекторных клеток, прямой активации внутриклеточного сигнального пути апоптоза, активации каскада реакций комплемента. Механизмы эффекторных иммунных клеток включают антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP). Обинутузумаб проявляет повышенную противоопухолевую активность благодаря своему афукозилированному Fc-домену.

«Газива» позиционируется заменой «Ритуксану»/«Мабтере», уже столкнувшемуся с наступлением биосимиляров, однако по ряду причин обинутузумаб не сможет стать 100-процентной альтернативой ритуксимаба. Так, например, «Газиве» не удалось превзойти «Ритуксан»/«Мабтеру», назначаемым на фоне химиотерапии в ходе первоочередного лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ