ЧТО ПРОИЗОШЛО
Биотехнологический стартап «Модифай байосайенсиз» (Modifi Biosciences) разработал новый подход к лечению глиобластомы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Глиома — это опухоль глиальных клеток, расположенных в головном и спинном мозге. Глиобластома, наиболее распространенный тип глиомы, является крайне агрессивной опухолью мозга и остро нуждается в новых стратегиях лечения.
Глиобластому обычно лечат химиотерапевтическим препаратом темозоломидом (temozolomide), но более чем у половины пациентов развивается к нему резистентность.
«Модифай» разработала аналоги темозоломида, способные преодолевать лекарственную устойчивость глиобластомы. Экспериментальные препараты вызывают первичное повреждение ДНК, которое может быть восстановлено здоровыми клетками с неповрежденными механизмами репарации ДНК. Однако раковые клетки, лишенные таких механизмов, не в состоянии восстановить эти повреждения и со временем получают всё более токсичные вторичные повреждения, которые в свою очередь вызывают их избирательную гибель.
Планировалось, что первые клинические испытания начнутся осенью 2024 года, а в первой половине 2026-го будет организована клиническая проверка фазы II.
«Модифай», основанная в 2021 году выходцами из Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), располагает инвестиционным капиталом в размере 13,1 млн долларов [1].
В конце октября 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) купила «Модифай», выложив авансом 30 млн долларов и пообещав еще до 1,3 млрд долларов по мере развития лекарственных проектов [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Когда мы запустили „Модифай байосайенсиз“, то стремились радикально изменить парадигму лечения онкологических больных с глиобластомой и другими опухолями. И большая честь, что крупная фармацевтическая компания признала потенциал наших научных разработок».
Ранджит Биндра (Ranjit Bindra), соучредитель «Модифай байосайенсиз» (Modifi Biosciences), профессор терапевтической радиологии Йельской школы медицины (Yale School of Medicine, YSM, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), научный руководитель Йельского центра опухолей мозга (Yale Brain Tumor Center) при онкологической больнице Смилоу (Smilow Cancer Hospital).
«Дефекты восстановления ДНК — частая отличительная черта опухолевых клеток и одна из основных причин резистентности к противораковой терапии. Талантливая команда „Модифай байосайенсиз“ разработала новаторский подход, который, как мы считаем, располагает потенциалом лечения некоторых из наиболее рефрактерных типов рака».
Дэвид Вайнсток (David Weinstock), вице-президент по онкологическим открытиям исследовательских лабораторий «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Генетическая нестабильность является отличительной чертой рака и обычно возникает в результате мутаций в ключевых белках репарации и/или восстановления повреждений ДНК (далее — ответ на повреждение ДНК, DDR) [1].
Подобные дефекты DDR можно использовать в терапевтических задачах при помощи ингибиторов DDR, действующих в рамках концепции синтетической летальности, которая определяется как потеря жизнеспособности в результате нарушения двух генов или сигнальных путей, которые, если они нарушены по отдельности, не являются летальными [2] [3]. Примерами успешно коммерциализированных противоопухолевых препаратов, эксплуатирующих суть синтетической летальности, являются ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP). В любом случае избирательное уничтожение опухолевых клеток каким-либо ингибитором DDR основано или на индукции, или на сохранении повреждений ДНК или аберрантных структур ДНК.
Для того чтобы обойти механизмы лекарственной резистентности, возникающей в результате мутаций в сайте связывания DDR-белков [4], и при этом минимизировать внецелевые эффекты в здоровых клетках, располагающих достаточной экспрессией DDR, ученые «Модифай» разработали стратегию, в рамках которой лекарственное соединение модифицирует ДНК посредством двух последовательных химических этапов [5].
Первая химическая реакция направлена на создание первичного повреждения ДНК, которое быстро удаляется здоровыми DDR-профицитными клетками. Вторая химическая реакция нацелена на в 10 раз замедленное преобразование первичной модификации в более токсичное вторичное повреждение. И если скорость восстановления первичного повреждения будет достаточно быстрой, то здоровые клетки не пострадают, тогда как вторичное повреждение будет накапливаться только в ДНК опухолевых клеток с DDR-дефицитом. Этот двухступенчатый процесс позволяет преодолевать механизмы резистентности, которые снижают токсичность первичного повреждения и которые ассоциированы с устойчивостью к различным химиотерапевтическим препаратам, включая антрациклины (нарушение эксцизионной репарации нуклеозидов, NER) [6], ингибиторы топоизомеразы (потеря негомологичного соединения концов, NHEJ) [7], антиметаболиты [8] и платиносодержащие препараты (мутации в MMR) [9].
Приблизительно в половине случаев глиобластомы и более чем в 70% случаев глиомы II и III степени отсутствует O6-метилгуанин-метилтрансфераза (MGMT), белок репарации ДНК (он эпигенетически сайленсирован). Такие MGMT-дефицитные опухоли первоначально отвечают на темозоломид (temozolomide), препарат для метилирования ДНК, однако затем в половине случаев приобретают к нему лекарственную устойчивость ввиду даже незначительного ослабления активности системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR) [10].
Исследователи из «Модифай» придумали лекарственные соединения, которые преодолевают данный механизм резистентности, индуцируя независимое от MMR уничтожение опухолевых клеток, лишенных должной MGMT-экспрессии.
Молекулы-генотоксины, будучи своего рода высокоселективной химиотерапией, вызывают динамическое повреждение ДНК, которое могло бы быть устранено при помощи MGMT, но в условиях дефицита MGMT медленно трансформируется в межнитевую поперечную сшивку (ICL), что приводит к независимой от MMR гибели опухолевых клеток. Процесс характеризуется низкой токсичностью in vitro и in vivo, так как не затрагивает здоровые MGMT-профицитные клетки, успевающие обратить вспять первичные повреждения ДНК [11].
Экспериментальный низкомолекулярный KL-50, проверенный на животных моделях с ксенотрансплантатом резистентной к темозоломиду человеческой глиобластомы MGMT−/MMR−, продемонстрировал 7–8-кратное продление общей выживаемости в сравнении с темозоломидом и плацебо.
Лечение авторства «Модифай» подходит не только в случае рецидивирующих глиомы или глиобластомы, но и при метастатических солидных опухолях с сайленсингом MGMT, таких, к примеру, как колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), саркома, рак органов головы и шеи и многих других.
«Это открытие, которое приведет к невероятно значимым фармакологическим достижениям, меняет всю парадигму лечения глиомы, неизменную вот уже два десятилетия».
Роджер Штупп (Roger Stupp), руководитель отделения нейроонкологии Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США), содиректор Института опухолей головного мозга Мальнати (Malnati Brain Tumor Institute, MBTI, Чикаго, шт. Иллинойс, США), помощник директора Междисциплинарного онкологического центра Лури (Lurie Comprehensive Cancer Center, LCCC, Чикаго, шт. Иллинойс, США), ведущий автор основополагающих исследований, положивших начало современному лечению глиобластомы.
