«Амджен» (Amgen) обновила данные клинических испытаний NCT03600883 фазы I (нерандомизированных, открытых, многоцентровых), в которых экспериментальный AMG 510 проверяется в лечении взрослых пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями с мутацией KRASG12C, уже прошедшими не менее двух линий терапии. Ранее «Амджен» докладывала об успехах, а сейчас таковые стали еще примечательнее.
Из пациентов (n=34) с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), подходящих (n=23) для анализа данных и получивших (n=13) целевую дозу AMG 510 (960 мг раз в день), частичный ответ (PR) зафиксирован у 54% (n=7/13) и стабилизация заболевания (SD) установлена для 46% (n=6/13), притом что уровень контроля заболевания (DCR) вышел к 100%.
Среди всех пациентов с НМРЛ не отмечено дозолимитирующего токсического действия и приводящих к прекращению экспериментальной терапии побочных реакций. Нежелательные явления, связанные с лечением, проявились следующим образом: легкие или умеренные — у 26,5% (n=9/34) пациентов, тяжелые (анемия и диарея) — у 9% (n=3/34). В испытаниях остаются 79% больных (n=27/34).
Пока слишком рано говорить о рыночных перспективах AMG 510, поскольку открытыми остаются вопросы о длительности ответа (DoR) на терапию и возможности его углубления. Тем более три пациента уже скончались, хотя вначале и ответили на лечение. Правда, популяция представлена весьма больными людьми (медианных 3,5 линий предшествующей терапии), и два из указанных летальных исхода были вызваны осложнениями основного заболевания.
Как бы то ни было, продолжается набор в клинические испытания фазы II, результаты которых будут получены в начале 2020 года, и «Амджен» не исключает отправку регуляторам регистрационного досье на AMG 510 на базе этих исследований.
Ras-белки, будучи малыми ГТФазами, выступают молекулярными переключателями клеточной сигнализации в ответ на внеклеточные сигналы и управляют клеточной пролиферацией, выживаемостью и дифференцировкой. Три гена кодируют Ras-белки: KRAS, HRAS и NRAS — активирующие мутации этих генов, приводящие к неконтролируемой пролиферации клеток, встречаются в 30% случаев раковых заболеваний.
G12C-мутация KRAS, которая вызвана миссенс-мутацией в кодоне 12 (замена глицина на цистеин) и с которой связан плохой прогноз и лекарственная резистентность, обнаруживается в 14% случаев легочной аденокарциномы, 5% — колоректального рака, 2% — рака поджелудочной железы. Одобренной таргетной терапии пока не существует: долгое время считалось, что онкоген KRAS как мишень недостижим — ввиду его почти сферической структуры, напоминающей теннисный мяч и лишенной удачных точек связывания. Низкомолекулярный AMG 510 специфически и ковалентно (необратимо) связывает KRASG12C, запирая его в неактивном ГДФ-связанном состоянии.
Лекарственными соединениями, таргетированными против KRAS, занимаются многие игроки фармотрасли, включая «Мирати терапьютикс» (Mirati Therapeutics), «Новартис» (Novartis), «Кайт фарма» (Kite Pharma) в составе «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), «Араксес фарма» (Araxes Pharma) при поддержке «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) и др.
