Глиобластома: упорная фармакологическая борьба продолжается

«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) сообщила, что «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) не смог выйти к первичной конечной точке, заявленной улучшением выживаемости без прогрессирования (PFS) взрослых пациентов (n=693) с прежде нелеченной MGMT-метилированной мультиформной глиобластомой. Впрочем, проверка этого блокатора PD-1 продолжится — до момента готовности данных по второй первичной конечной точке, установленной продлением общей выживаемости (OS).

Клинические испытания CheckMate-548 (NCT02667587) фазы III (рандомизированные, двойные слепые) изучают добавление ниволумаба к стандартному набору из темозоломида и лучевой терапии.

Для пущего понимания: онкологические препараты, как правило, не справляются с замедлением ухудшения заболевания, однако им по силам продлить жизнь, вот почему показатель общей выживаемости считается золотым стандартом исходов, выйти к которым стремится каждое клиническое исследование.

В мае «Опдиво» провалил клинические исследования CheckMate-498 (NCT02617589) фазы III (рандомизированные, открытые), в которых назначение ниволумаба на фоне лучевой терапией сравнивалось с применением темозоломида с последней. Не получилось улучшить OS взрослых пациентов (n=550) с прежде нелеченной MGMT-неметилированной мультиформной глиобластомой.

Ранее, в апреле 2017 года, неудача постигла клинические испытания CheckMate-143 (NCT02017717) фазы III (рандомизированные, открытые) в ходе тестирования ниволумаба в противопоставлении «Авастину» (Avastin, бевацизумаб) в терапии первого рецидива глиобластомы.

Мультиформная глиобластома (GBM) — самый распространенный и самый агрессивный тип первичной злокачественной опухоли центральной нервной системы. Ежегодно заболевание поражает приблизительно 300 тыс. человек и регистрируется 241 тыс. смертельных исходов. С рецидивами сталкиваются почти все пациенты. Общая выживаемость не превышает двух лет, а пятилетняя выживаемость составляет менее 5%.

Последний прорыв в первоочередном лечении глиобластомы произошел, когда в 2005 году темозоломид получил соответствующее разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Кроме того, в конце 2015 года FDA одобрило добавляемую к стандартному лечению терапию переменным электрическим полем при помощи устройства «Оптьюн» (Optune) израильской «Новокьюэ» (Novocure), хотя ряд медицинских экспертов ставят под сомнение ее эффективность.

Алкилирующие химиотерапевтические агенты вроде темозоломида занимаются повреждением ДНК раковых клеток путем алкилирования гуанина в положении O⁶ и N⁷ с последующим запуском механизма аберрантного восстановления метилового остатка. Всё бы ничего, ведь злокачественные клетки теряют способность делиться — опухоль уменьшается. Однако им на помощь приходит фермент O⁶-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансфераза (AGAT), кодируемый геном O⁶-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), который восстанавливает повреждения ДНК опухолевых клеток путем устранения алкильных групп из O⁶-позиции гуанина, тем самым предотвращая ошибочное спаривание оснований в ходе репликации и транскрипции ДНК.

К счастью, в ряде случаев промотор MGMT может быть метилирован, что приводит к нарушению работоспособности AGAT: клетки глиобластомы становятся гораздо чувствительнее к темозоломиду, поскольку им, находящимся под сокрушительным ударом химиотерапии, попросту не хватает пула AGAT для восстановления своей ДНК. Таким образом, статус MGMT-метилирования является важным биомаркером, позволяющим прогнозировать вероятность ответа пациентов на алкилирующую химиотерапию.

Разработка эффективного лечения глиобластомы, первичной и рецидивирующей, осложняется внутричерепной локализацией опухоли, защищенной гематоэнцефалическим барьером, ее диффузным инфильтративным ростом, внушительной молекулярной гетерогенностью, сопутствующей иммуносупрессией. Хирургическая резекция зачастую невозможна ввиду опухолевого поражения функционально важных участков головного мозга.

Не исключено, иммунотерапевтические подходы, привлекающие собственную иммунную систему организма, не слишком эффективны при глиобластоме. Недавно было показано, что иммуноциты в опухолевом микроокружении последней характеризуются сильной «истощенностью», и потому не способны с достаточной силой атаковать клетки глиобластомы, даже если ингибиторы иммунных контрольных точек вроде блокаторов PD-1 снимают «тормоза» с иммунной системы.

И всё же иммунотерапия может оказаться востребованной в лечении глиобластомы. Небольшое клиническое испытание, в котором «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 «Мерк и Ко» (Merck & Co.), назначался пациентам (n=32) с рецидивирующей глиобластомой до хирургического вмешательства (неоадъювантно), а затем и после резекции опухоли (адъювантно), обеспечил статистически значимое продление показателей OS и PFS — в сравнении с только адъювантным применением: 13,7 против 7,5 месяца (p=0,04) и 3,3 против 2,4 месяца (p=0,03) соответственно. Считается, что неоадъювантная блокада PD-1 приводит к усилению экспрессии генов, связанных с T-клетками и интерфероном гамма, и попутно снижает экспрессию генов, вовлеченных в клеточный цикл в пределах опухоли.

В этом году «Опдиво», в отличие от прямого конкурента в лице «Китруды», еще не добавил новых онкологических показаний к своему обширному списку назначений. Так, добавление ниволумаба к первоочередной химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) засвидетельствовало смешанные результаты. У «Опдиво» не вышло обойти «Нексавар» (Nexavar, сорафениб) в первоочередном лечении неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы, хотя он уже успешно применяется во второлинейной терапии после курса сорафенибом. Мононазначение «Опдиво» не оказалось лучше его комбинации с «Ервоем» (Yervoy, ипилимумаб), блокатором CTLA-4, в терапии рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи.

В мае текущего года прогорел депатуксизумаб мафодотин (depatuxizumab mafodotin), разрабатываемый «ЭббВи» (AbbVie): экспериментальный конъюгат моноклонального антитела, таргетированный на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и нагруженный цитостатическим монометилауристатином фенилаланином (MMAF), в сравнении с плацебо не продлил общую выживаемость пациентов с прежде нелеченной глиобластомой, характеризующейся опухолевой амплификацией EGFR.

В настоящее время главные надежды на эффективное лечение глиобластомы связывают со следующими препаратами-кандидатами:

• Toca 511, или воцимаджин амиретрорепвек (vocimagene amiretrorepvec), авторства «Тоукаджен» (Tocagen) — репликационно-компетентный ретровирусный вектор, кодирующий модифицированный суицидальный дрожжевой ген фермента цитозиндезаминазы (CD), отсутствующий у человека. Генотерапевтический Toca 511, вводимый транскраниально, избирательно находит и трансфицирует раковые клетки, вызывая экспрессию CD. Далее пациент перорально принимает пролекарство Toca FC — противогрибковый флуцитозин, или 5-фторцитозин (5-FC), замедленного высвобождения. Цитозиндезаминаза катализирует внутриклеточное превращение 5-FC в хорошо известный противоопухолевый 5-фторурацил (5-FU).

• 5-FU, помимо прямого уничтожения инфицированных Toca 511 раковых клеток, устраняет соседние неинфицированные опухолевые клетки и иммуносупрессивные миелоидные клетки в опухолевом микроокружении, включая супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) и опухолеассоциированные макрофаги (TAM). Клеточная смерть приводит к высвобождению молекулярных структур, ассоциированных с повреждением (DAMP), молекулярных структур, ассоциированных с патогеном (PAMP), а также опухолевых антигенов, что инициирует T-клеточную активацию.

• К концу года будут сняты результаты клинических испытаний Toca 5 (NCT02414165) фазы II/III терапии рецидивирующей и прошедшей хирургическую резекцию высокозлокачественной глиомы — глиобластомы или анапластической астроцитомы: комплект Toca 511 и Toca FC сравнивается с химиопрепаратами (ломустин или темозоломид) либо бевацизумабом.

• Транс-кроцетинат натрия (trans sodium crocetinate, TSC) — проверяемый «Дифьюжн фармасьютикалс» (Diffusion Pharmaceuticals) низкомолекулярный аналог витамина A, который восстанавливает тканевое насыщение кислородом (реоксигенирует), тем самым устраняя резистентность к противоопухолевой терапии, включающей химиопрепараты и облучение: раковые клетки прекрасно себя чувствуют именно в гипоксическом окружении.

• TSC является космотропным соединением, то есть вызывающим образование большого количества водородных связей между молекулами воды, из которой в основном состоит плазма крови. В отличие от всех других лекарственных соединений, TSC работает исключительно посредством физико-химических изменений плазмы, усиливая диффузионную способность кислорода, причем не оказывая никакого эффекта на гены — кроме тех, которые подключаются при повышенном содержании кислорода. Системное воздействие TSC должно оказаться полезным при гипоксии в любой ткани.

• К середине 2021 года будут завершены клинические испытания INTACT (NCT03393000) фазы III, в которых TSC вкупе с темозоломидом и лучевой терапией тестируется на впервые диагностированной глиобластоме.

• Маризомиб (marizomib), протеасомный ингибитор, обкатываемый «Селджен» (Celgene). Лекарственное соединение, также известное как салиноспорамид A (salinosporamide A), необратимо связывается и ингибирует каталитический центр 20S-частицы протеасомы путем ковалентной модификации активного сайта треониновых остатков, тем самым блокируя любую протеолитическую активность — химотрипсино-, трипсино- и каспазоподобную. Результирующее ингибирование убиквитин-протеасомного протеолиза приводит к накоплению полиубиквитинированных белков, что приводит к прерыванию клеточных процессов, остановке клеточного цикла, индуцированию апоптоза, подавлению опухолевого роста и ангиогенеза. Маризомиб характеризуется повышенной селективностью и усиленным воздействием, нежели протеасомный ингибитор бортезомиб, а также улучшенной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

• К середине 2022 года появятся результаты клинических испытаний EORTC-1709-BTG (NCT03345095) фазы III, изучающих добавление маризомиба к темозоломиду и облучению пациентов с впервые диагностированной глиобластомой.

• Есть еще противораковая вакцина DCVax-L авторства «Норсвест байотерапьютикс» (Northwest Biotherapeutics), составленная из собственных дендритных клеток пациента и опухолевых антигенов. Набор пациентов с ранее нелеченной глиобластомой в клинические испытания NCT00045968 фазы III прекратился в ноябре 2015 года, и до сего момента никаких известий не поступало. Тем не менее утверждается, что терапевтическая эффективность впечатляет.