«Джемперли»: новый препарат для лечения мутантного рака

Главное

«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR).

«Джемперли», за которым стоит «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и который представляет собой блокатор PD-1, разрешен для применения по двум показаниям:

• рак эндометрия, который прогрессировал во время или после предшествовавшей платиносодержащей терапии;

• солидные опухоли с MSI-H/dMMR, которые прогрессировали во время или после предшествовавшей терапии и для которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

Дебют «Джемперли» состоялся в конце апреля 2021 года, когда его одновременно одобрили Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) по первому показанию.

Чуть позже, в середине августа 2021 года, «Джемперли» стал универсальным лекарственным препаратом против любых солидных опухолей с MSI-H/dMMR, получив разрешение FDA по второму показанию.

Вердикты FDA вынесены в ускоренном порядке, то есть «Джемперли» предстоит подтвердить собственную эффективность.

Подробности

По первому показанию достарлимаба его эффективность и безопасность были оценены по результатам когорты A1 продолжающегося клинического исследования GARNET (NCT02715284) фазы I (нерандомизированного, открытого, мультикогортного, многоцентрового, международного), включившей взрослых пациентов (n=143) с распространенным и/или рецидивирующим раком эндометрия с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR), который прогрессировал во время или после двухкомпонентной платиносодержащей терапии.

Участники должны были ранее пройти не более 2 линий терапии по рецидивирующему или распространенному показанию.

Испытуемые получали достарлимаб до момента неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

По прошествии медианных 27,6 месяца наблюдений результаты получились следующими:

• частота общего ответа (ORR) составила 45,5% (95% ДИ: 37–54), включая 16% полных ответов (CR) и 29% частичных ответов (PR);

• медиана длительности ответа (DoR) достигнута не была (1,2 — 47,2+ месяца);

• медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 6,0 месяца (95% ДИ: 4,1–18,0), вероятность PFS на протяжении 6, 12, 18 и 24 месяцев составила 50%, 48%, 46% и 40%;

• медиана общей выживаемости (OS) достигнута не была (95% ДИ: 27,1–NR), вероятность OS на протяжении 24 месяцев составила 61%.

По второму показанию достарлимаба его эффективность и безопасность были оценены по результатам когорт A1 и F продолжающегося клинического испытания GARNET (NCT02715284), которые совокупно включили взрослых пациентов (n=209) с распространенными и/или рецидивирующими солидными опухолями с MSI-H/dMMR — соответственно эндометрия и других органов (главным образом толстой и прямой кишки, тонкой кишки, желудка), — прогрессировавшими после системной терапии.

Заболевание пациентов с раком эндометрия должно было прогрессировать во время или после платиносодержащей химиотерапии. Заболевание пациентов с колоректальным раком должно было прогрессировать после химиотерапии (фторпиримидин, оксалиплатин, иринотекан) или они должны были характеризоваться ее непереносимостью.

Результаты получились следующими:

• частота общего ответа (ORR) составила 42% (95% ДИ: 35–49), включая 9% полных ответов (CR) и 33% частичных ответов (PR);

• показатель ORR при солидных опухолях, не относящихся к эндометрию, совокупно составил 39% (95% ДИ: 29–49): колоректальный рак 36% (95% ДИ: 25–49), рак тонкой кишки 33% (95% ДИ: 10–65), рак желудка 38% (95% ДИ: 9–76);

• медиана длительности ответа (DoR) вышла к 34,7 месяца (2,6 — 35,8+);

• среди респондентов у 95% ответ продолжался 6 месяцев или более.

Что такое MSI-H/dMMR

Под микросателлитной нестабильностью (MSI) понимается генетическая гипермутабельность (предрасположенность к мутациям) по причине того, что работа системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR) нарушена или недостаточна (dMMR). Система MMR необходима для распознавания и исправления ошибочных вставок и делеций и неправильного включения оснований, возникающих во время репликации и рекомбинации ДНК, а также исправления некоторых форм повреждения ДНК. [1] [2] [3]

Причиной dMMR является либо наследственная мутация (синдром Линча) в генах, кодирующих MMR-белки (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), либо спорадическое метилирование промотора MLH1 без генетической мутации. [4] [5]

Микросателлитные фрагменты (повторяющиеся последовательности ДНК) особенно чувствительны к полимеразным ошибкам, которые возникают спонтанно в ходе репликации ДНК и которые не были исправлены из-за dMMR. И потому микросателлитные фрагменты служат для диагностического выявления наличия MSI, являющегося молекулярным (фенотипическим) отражением того, что MMR-система в целом функционирует некорректно. Если ошибок много (частота точечных мутаций увеличена в 100–1000 раз), следует говорить о высокочастотной микросателлитной нестабильности (MSI-H).

Опухоли в статусе MSI-H/dMMR экспрессируют большое количество неоантигенов (с попутным увеличением количества PD-1-положительных инфильтрирующих опухоль лимфоцитов [TIL] и PD-L1-положительных интраэпителиальных и перитуморальных иммунных клеток), и потому являются иммуногенными. Соответственно вполне себе подходят под иммуноонкологическое лечение блокаторами PD-(L)1. [6]

Чаще всего MSI-H/dMMR отмечается при карциноме эндометрия (в 30% случаев), карциноме толстой кишки (20%), аденокарциноме желудка (20%). [7] [8] Однако при метастатическом поражении встречаемость снижается: к примеру, только 5% случаев метастатического колоректального рака характеризуются наличием MSI-H/dMMR. [9]

Прогностическая значимость MSI-H/dMMR зависит от стадии заболевания. Так, пациенты с локализованным, хирургически резецированным колоректальным раком с MSI-H/dMMR имеют благоприятный прогноз по сравнению с колоректальным раком с микросателлитной стабильностью (MSS). Между тем указанный благоприятный эффект не сохраняется у пациентов с метастатическим заболеванием. [7]

Поскольку микросателлитная нестабильность тесно ассоциирована с развитием различных типов рака, это дало веские основания на то, чтобы в мае 2017 года одобрить «Китруду» для лечения любых солидных опухолей с MSI-H/dMMR. На тот момент пембролизумаб стал первым в мире противораковым лекарственным препаратом, который был разрешен для лечения неоперабельных или метастатических онкологических заболеваний вне зависимости от их анатомической локализации.

К слову, чуть позже, в июне 2010 года, «Китруда» подключил лечение любых неоперабельных или метастатических солидных опухолей, характеризующихся высокой мутационной нагрузкой (TMB-H), определяемой как более чем 10 мутаций на мегабазу.

Следует понимать, что, во-первых, TMB-H встречается значительно чаще, чем MSI-H, и, во-вторых, подавляющее большинство пациентов с MSI-H также имеют TMB-H, однако, напротив, у большинства пациентов с TMB-H нет MSI-H. Другими словами, в выборе персонализированного лечения следует учитывать оба биомаркера, TMB-H и MSI-H, ввиду их эквивалентной прогностической ценности и значимости в контексте ответа на иммунотерапию, так как оба ассоциированы с повышенной экспрессией неоантигенов. [10]

Экспертные комментарии

Достарлимаб (dostarlimab), гуманизированное моноклональное антитело против белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1), разработан «Тисаро» (Tesaro) и «Анаптисбайо» (AnaptysBio).

В конце 2018 года «ГлаксоСмитКляйн», пожелавшая вернуться в онкологический бизнес, купила «Тисаро» за 5,1 млрд долларов, получив достарлимаб и другие лекарственные активы, включая «Зеюла» (Zejula, нирапариб) — ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), предназначенный для лечения (в том числе поддерживающего) распространенного или рецидивирующего эпителиального рака яичника, рака фаллопиевой трубы или первичного рака брюшины.

Ингибиторы PD-(L)1 в изобилии представлены на рынке. Игроки «Большой фармы» выпустили шесть таких иммуноонкологических препаратов:

• «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) — разработан «Мерк и Ко» (Merck & Co.);
• «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) — «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb);
• «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) — «Рош» (Roche);
• «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) — «АстраЗенека» (AstraZeneca);
• «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб) — «Мерк КГаА» (Merck KGaA)/«Пфайзер» (Pfizer);
• «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) — «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals)/«Санофи» (Sanofi).

В 2021 году эти блокаторы PD-(L)1 совокупно заработали 31,8 млрд долларов, из которых почти 55% пришлись на продажи «Китруды».

Кроме того, Китай, биотехнологическая индустрия которого развивается семимильными шагами и который уже стал вторым по величине после США рынком сбыта фармацевтической продукции, за короткое время сумел предложить восемь ингибиторов PD-(L1), преследуя цели импортозамещения наряду со снижением стоимости лекарственных препаратов:

• «Тои» (Tuoyi, торипалимаб) — разработан «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences);
• «Тивит» (Tyvyt, синтилимаб) — «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics);
• Тислелизумаб (tislelizumab) — «Бейджин» (BeiGene);
• «Айжуйка» (Airuika, камрелизумаб) — «Цзянсу Хэнжуй медисин» (Jiangsu Hengrui Medicine);
• «Энвейда» (Enweida, энвафолимаб) — «Альфамаб онколоджи» (Alphamab Oncology);
• «Аннико» (Anniko, пенпулимаб) — «Акесо» (Akeso);
• «Седжемли» (Cejemly, сугемалимаб) — «Систоун фармасьютикалс» (CStone Pharmaceuticals);
• Зимберелимаб (zimberelimab)— «Харбин Глориа фармасьютикалс» (Harbin Gloria Pharmaceuticals).

«ГлаксоСмитКляйн» понимала, что достарлимаб войдет в чрезвычайно насыщенную лекарственную нишу, и потому дебют «Джемперли» состоялся по показанию, которое прежде отсутствовало в обширных списках таковых у соперничающих ингибиторов PD-(L)1, — карцинома эндометрия с MSI-H/dMMR.

Нечто похожее провернули «Бавенсио» и «Либтайо», когда вступили в игру. Авелумаб, появившийся в конце марта 2017 года, выбрал своей мишенью карциному Меркеля, а цемиплимаб, увидевший свет в конце сентября 2018 года, нацелился на плоскоклеточную карциному кожи. На тот момент оба показания не были охвачены ингибиторами PD-(L)1.

Однако затем «Китруда» нанес сильнейший удар: в середине декабря 2019 года пембролизумал подключил пациентов с карциномой Меркеля, а в начале июля 2021 года — с плоскоклеточной карциномой кожи.

То же самое произошло и с «Джемперли», когда в конце марта 2022 года «Китруда» получил регуляторное одобрение для лечения рака эндометрия с MSI-H/dMMR. Более того, еще в конце мая 2017 года «Китруда» был разрешен для лечения любых солидных опухолей с MSI-H/dMMR, тем самым став первым в мире противораковым лекарственным препаратом, который пригоден для лечения неоперабельных или метастатических онкологических заболеваний вне зависимости от их анатомической локализации.

С учетом обрисованной картины сильнейшего соперничества со стороны «Китруды» шансов на светлое будущее у «Джемперли» решительно недостаточно: вряд ли достарлимаб будет когда-либо зарабатывать большие деньги.

Следует понимать, что терапевтическая эффективность «Джемперли» в контексте лечения солидных опухолей MSI-H/dMMR не уступает эффективности «Китруды». Оба моноклональных антитела нацелены на одинаковую мишень. Разве что клинические испытания пембролизумаба длятся существенно дольше, и потому ему удалось собрать более обширные и убедительные данные, в том числе по общей выживаемости пациентов.

«ГлаксоСмитКляйн» могла бы сыграть на цене «Джемперли», но не сделала этого. Так, если годовой терапевтический курс при помощи «Китруды» для американских пациентов стоит приблизительно 243 тыс. долларов, то лечение препаратом «Джемперли» обойдется в 202 тыс. долларов, что ненамного дешевле.