Главное

«Ксокова» (Xocova, энситрелвир) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2.

«Ксокова», пригодный для лечения взрослых и детей (12 лет и старше), следует назначать, если после появления симптомов заболевания прошло не более 72 часов. Иначе эффективность этого противовирусного препарата окажется не столь высокой.

«Ксокова», разработанный японской «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.), одобрен в Японии в конце ноября 2022 года.

«Ксокова» работает точно так же, как мегапопулярный противоковидный препарат «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавира) авторства «Пфайзер» (Pfizer). Механизм действия энситрелвира (ensitrelvir) аналогичен таковому у нирматрелвира (nirmatrelvir): осуществляется подавление репликации вируса.

Между «Ксокова» и «Паксловидом» существуют два основных различия. Во-первых, «Ксокова» можно применять для лечения любых пациентов с легко-умеренной степенью тяжести ковида— использование «Паксловида» ограничено теми лицами, которые находятся в группе риска прогрессирования инфекции до тяжелой формы с последующей госпитализацией или смертью.

Во-вторых, оба пероральных лекарства назначаются 5-дневным курсом, но если «Паксловид» нужно принимать два раза в день (вместе с усилителем биодоступности ритонавиром), то «Ксокова» — только один раз в день (и без ритонавира). «Ксокова» в первый день применяется в нагрузочной дозе (три таблетки по 125 мг), в последующие дни — по одной 125-мг таблетке.

Помимо явного удобства применения отсутствие необходимости в ритонавире снимает ряд проблем, связанных с лекарственным взаимодействием, когда лечение «Паксловидом» обязывало временно прекращать прием ряда других лекарственных средств. Впрочем, некоторые лекарства всё же нельзя совместно принимать с «Ксокова» ввиду того, что энситрелвир оказывает сильное ингибирующее действие на цитохромы семейства CYP3A.

Осталось окончательно удостовериться, что эффективность «Ксокова» не хуже чем у «Паксловида», который почти на 90% снижает риск госпитализации или смерти от ковида.

«Ксокова», как и «Паксловид», эффективно справляется с коронавирусом SARS-CoV-2 вне зависимости от его мутаций. Во всяком случае эти противовирусные препараты эффективны в лечении ковида, вызванного распространившимся по всей планете штаммом омикрон, включая его подштаммы BA.4 и BA.5, а также набирающие силу подштаммы BA.5, такие как BQ.1 («Тифон») и BQ.1.1 («Цербер»).

  • Заявлено, что энситрелвир успешно противостоит подштаммам омикрона BA.4/BA.5 и BA.2.75 с такой же высокой противовирусной активностью, как в случае с другими штаммами коронавируса. Во всяком случае это следует из проверки in vitro.

Потребность в новых лекарственных средствах для борьбы с коронавирусной инфекцией COVID-19 по-прежнему высока, и на это есть ряд немаловажных причин.

Во-первых, лечение ковида в домашних условиях снижает нагрузку на и без того перегретые системы здравоохранения.

Во-вторых, пероральный способ применения удобен для пациента, а сами таблетки проще и дешевле в изготовлении, чем инъекционные лекарства.

В-третьих, препараты помогут тем, кто противится вакцинации или не может быть привит по медицинским показаниям.

В-четвертых, чем шире лекарственный арсенал, тем меньше риск мутаций вируса с последующим развитием у него резистентности к терапии.

В-пятых, новые противоковидные лекарства подстегивают ценовую конкуренцию и хоть как-то решают вопрос с неудовлетворенным ввиду недостаточности производства спросом на такие препараты.

«Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир).
«Паксловид» для лечения ковида. Все подробности

«Паксловид»: эффективность лечения COVID-19, борьба со штаммом омикрон коронавируса, резистентность к лечению, рецидив ковида, дженерики, механизм действия, цена.

Кроме того, не следует забывать о серьезной проблеме постковидного синдрома (длительного ковида), под которым понимают состояние долгосрочных проблем со здоровьем, которое сохраняется по прошествии типичного периода восстановления после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19.

Считается, что применение противовирусных препаратов, в частности «Паксловида», значительно снижает риск развития постковидного синдрома, с которым сталкивается каждый четвертый-пятый человек, перенесший симптоматическую инфекцию, причем чаще молодые люди.

«Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир).
«Паксловид» как спасение от постковидного синдрома

Противовирусный препарат Pfizer поможет избежать тяжелых последствий COVID-19 после выздоровления.

 

Долгая дорога

Регуляторное одобрение энситрелвира отняло у «Сионоги и Ко» весьма много времени. Японский производитель собирался вывести препарат на местный рынок в марте 2022 года. Но не сложилось: даже в условиях пандемии ковида регулятор на уступки не пошел, не согласившись утверждать лекарство на базе ограниченного объема клинических данных. Пришлось дожидаться накопления дополнительных данных, позволивших убедиться в безопасности и эффективности «Ксокова».

В ряде других стран, соседствующих с Японией, «Ксокова» должен появиться без особых промедлений. Так, в середине сентября 2022 года «Сионоги и Ко» договорилась с «Ильдон фармасьютикал» (Ildong Pharmaceutical) о запуске энситрелвира в Южной Корее.

Выход «Ксокова» на международную арену состоится не ранее второй половины 2023 года.

В начале октября 2022 года «Сионоги и Ко» подписала соглашение с Патентным фондом лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MPP), целью которого является расширение доступа бедных стран к лекарствам. Стороны оформили договоренности на предмет добровольного лицензирования энситрелвира, чтобы его недорогие генерические копии появились в странах с низким и средним уровнем дохода. Россия в число таких стран не вошла. Зато в список государств, где будут доступны официальные дженерики «Ксокова», попали такие территории бывшего СССР, как Азербайджан, Армения, Грузия, Казахстан, Киргизия, Молдавия, Таджикистан, Узбекистан, Украина.

Тем временем «Паксловид» занял безоговорочно лидирующие позиции эффективного лекарственного средства для борьбы с ковидом. За девять месяцев 2022 года «Пфайзер» заработала на нем 17,1 млрд долларов. За весь 2022 год «Паксловид» должен положить на банковский счет американского фармацевтического гиганта не менее чем 22 млрд долларов.

 

«Ксокова»: эффективность и безопасность лечения COVID-19 при помощи энситрелвира

Клиническое исследование SCORPIO-SR (jRCT2031210350) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, которая протекала с легко-умеренной степенью тяжести (симптомы должны были манифестировать не позднее 5 суток до рандомизации) или в бессимптомной форме.

Участникам назначали плацебо или энситрелвир (ensitrelvir) в низкой (125 мг) или высокой дозе (250 мг) — один раз в день на протяжении 5 дней.

«Ксокова» (Xocova).

 

Результаты фазы IIa

Результаты фазы IIa исследования среди 47 пациентов продемонстрировали, что применение энситрелвира статистически значимым образом (если не указано обратное) опередило плацебо по следующим показателям:

  • более быстрое снижение вирусного титра и вирусной РНК;
  • на 4-й день (после 3-й дозы) пропорция пациентов с положительным титром вируса снизилась на 60–80% по сравнению с группой плацебо, то есть «Ксокова» быстро избавил пациентов от статуса вирусовыделения, когда больные заражают здоровых;
  • медиана времени до отрицательного вирусного титра составила приблизительно 2,5 дня, сократившись где-то на 2 дня по сравнению с контрольной группой;
  • в группе «Ксокова» никто из испытуемых не был госпитализирован, тогда как в группе плацебо в больничное учреждение (или прошли эквивалентное лечение) попали 14,3% пациентов;
  • наметилась тенденция к улучшению общего балла по шкале 12 симптомов COVID-19, хотя статистически значимой разницы с плацебо не зафиксировано.

Профиль безопасности энситрелвира характеризовался приемлемой переносимостью: никто из пациентов не прекратил лечения.

Среди нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, наиболее распространенными были следующие: назофарингит (у 9,5%, 0% и 0% испытуемых соответственно в группе высокой дозы S-217622, низкой дозы, плацебо), головная боль (4,8%, 13,0%, 0%), риналгия (9,5%, 0%, 0%), снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [14,3%, 52,2%, 8,3%], рост уровня триглицеридов в крови (0%, 13,0%, 0%), рост уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) [4,8%, 4,3%, 8,3%], рост уровня билирубина в крови (0%, 8,7%, 0%), рост уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) [4,8%, 0%, 8,3%].

Среди нежелательных явлений, связанных с лечением, отмечены следующие: снижение уровня холестерина ЛПВП (14,3%, 34,8%, 0%), рост уровня триглицеридов в крови (0%, 8,7%, 0%).

Почти все побочные реакции проявлялись с легкой степенью тяжести.

«Ксокова»: новое японское лекарство от коронавируса
Изображение: Kyodo.

 

Результаты фазы IIb

Результаты фазы IIb испытания, охватившего 428 пациентов, инфицированных главным образом штаммом омикрон коронавируса SARS-CoV-2, в целом не отличались от таковых, собранных в фазе IIa исследования. Назначение энситрелвира привело к следующим положительным эффектам:

  • более быстрое снижение вирусного титра;
  • на 4-й день лечения менее 10% пациентов отметились положительным вирусным титром;
  • обозначилась тенденция к улучшению симптомов ковида, согласно средневзвешенному по времени изменению общего балла по шкале 12 симптомов COVID-19 в период с 1 по 6 день с момента начала лечения, хотя статистически значимой разницы с плацебо не зафиксировано, однако таковая была зарегистрирована для респираторных симптомов (заложенность носа или насморк, боль в горле, кашель, одышка).

Не выявлено каких-либо новых проблем с безопасностью энситрелвира.

 

Обновление #1

Данные 341 пациента, лечившихся либо плацебо, либо энситрелвиром в низкой дозе (нагрузочных 375 мг, а затем по 125 мг) или высокой дозе (нагрузочных 750 мг, а затем по 250 мг), засвидетельствовали следующие результаты клинического испытания фазы IIb.

Применение «Ксокова» обеспечило быстрое уменьшение вирусной нагрузки. Так, снижение вирусного титра к 4-му дню (после третьей дозы препарата) терапии составило среднеквадратичных средних 1,49 log10 TCID50/мл (количество инфекционного агента, заражающего 50% клеточной культуры) в подгруппах энситрелвира — против снижения на 1,08 log10 TCID50/мл в группе плацебо (p<0,0001). Другими словами, энситрелвир в сравнении с плацебо ускорил падение вирусной нагрузки в 2,5 раза. Причем у большинства испытуемых, получавших энситрелвир, вирусный титр упал до неопределяемых значений.

Указанное оказалось справедливым и для снижения уровня вирусной РНК (копий/мл): статистически значимое (p<0,0001) расхождение с контрольной группой начало отмечаться к 4-му дню лечения.

Время до первого отрицательного теста на наличие вирусного титра после начала лечения составило медианных 51 (95% ДИ: 44–62) и 62 часа (95% ДИ: 44–67) в подгруппах низкой и высокой дозы энситрелвира — против 92 часов (95% ДИ: 84–110) в группе плацебо (p<0,0001). Таким образом, назначение «Ксокова» сократило время вирусовыделения, когда больной заражает здоровых, на медианных 41 и 30 часов, или 1–2 дня, относительно плацебо. К 4-му дню лечения заразных пациентов осталось где-то 10% — против приблизительно половины в контрольной группе.

«Ксокова» и плацебо продемонстрировали идентичную степень улучшения симптомов COVID-19, хотя если говорить о симптомах, относящихся к респираторным и лихорадочным (заложенность носа или насморк, боль в горле, кашель, одышка, жар или лихорадка), обозначилась определенная тенденция к их ускоренному разрешению при назначении энситрелвира.

Основной претензией к энситрелвиру по части его безопасности является снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПНВ), с которым столкнулись 22% и 29% испытуемых в подгруппах низкой и высокой дозы препарата.

 

Результаты фазы III

«Сионоги» подтвердила эффективность «Ксокова» в задаче сокращения периода времени, необходимого для разрешения пяти типичных симптомов COVID-19, вызванного штаммом омикрон коронавируса SARS-CoV-19, таких как заложенность носа или насморк, боль в горле, кашель, чувство жара или лихорадки, сниженная работоспособность или усталость.

Анализ данных пациентов (n=690), которым курс лечения энситрелвиром (ежедневно по 125 мг) или плацебо был назначен не позднее 72 часов после манифестации симптомов COVID-19, установил следующие исходы.

«Ксокова» ускорил выздоровление приблизительно на одни сутки. Если в группе плацебо для этого потребовалось медианных 192,2 часа (95% ДИ: 174,5–238,3), то в группе энситрелвира это время сократилось до 167,9 часа (95% ДИ: 145,0–197,6). Разница составила 24,3 часа (95% ДИ: −78,7 — +11,7; p=0,0407).

Следует понимать, что относительно небольшое расхождение с группой плацебо обусловлено рядом факторов, являющихся причиной в целом более легкого течения ковида вне зависимости от того, применялось или нет противовирусное лечение. Во-первых, штамм омикрон коронавируса сам по себе вызывает менее тяжелую форму инфекции: вирус пролиферирует и элиминирует быстрее, чем при заражении другими штаммами, — соответственно ремиссия наступает быстрее. Во-вторых, более чем 90% участников были вакцинированы против ковида, то есть их иммунная система была подготовлена к отражению вирусной атаки.

На 4-й день лечения (после трех доз препарата) вирусная РНК-нагрузка в группе энситрелвира снизилась на усредненных 2,74 log10 копий/мл (на среднеквадратичных средних 2,48), в группе плацебо — на 1,24 log10 копий/мл (1,01) [p<0,0001]. Или, если упрощенно, «Ксокова» уменьшил вирусную РНК-нагрузку до 1/300 от исходного ее уровня, плацебо — до 1/10.

Отмечена тенденция к сокращению времени до разрешения других симптомов ковида.

Среди пациентов, которые приступили к лечению энситрелвиром в период 120 часов после манифестации заболевания, наблюдалось численное сокращение времени до разрешения симптомов, хотя без статистической значимости.

Серьезных нежелательных явлений при назначении «Ксокова» не зафиксировано. Наиболее распространенными нежелательными явлениями в группе энситрелвира были снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышение уровня триглицеридов.

 

«Ксокова»: энситрелвир для профилактики заражения коронавирусом SARS-CoV-2

«Сионоги и Ко» собирается проверить возможность применения энситрелвира в задаче предупреждения развития симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19.

Соответствующее клиническое испытание SCORPIO-PEP фазы III запланировано к запуску в конце 2022 года. Будет изучено профилактическое назначение «Ксокова» здоровым лицам (n=2040), которые проживают в одном домохозяйстве с заразившимися ковидом. Результаты будут готовы не скоро: набор участников должен завершиться во втором квартале 2023 года.

Эксперименты на животных моделях свидетельствуют, что «Ксокова» вполне пригоден для защиты от заражения коронавирусом SARS-CoV-2 здоровых лиц, совместно проживающих или контактирующих с инфицированными.

Так, у сирийских хомячков, получавших высокие дозы энситрелвира, через 4 дня после инокуляции высокопатогенным дельта-штаммом уровень РНК коронавируса в носовых раковинах и легочной ткани был резко снижен (в 105 раз), а вирусный титр опустился до неопределяемого. Это же оказалось справедливым и при заражении штаммами альфа, гамма, омикрон. Через 18 дней нейтрализующие антитела против коронавируса не обнаруживались. В экспериментах с заражением здоровых хомячков больными профилактические дозы энситрелвира привели к резкому снижению вирусной нагрузки в легких по прошествии 6 дней после контактов между животными. Всё это указывает на то, что применение энситрелвира обеспечивает стерильную защиту от инфицирования SARS-CoV-2 и развития COVID-19.

Для сравнения: защитная эффективность молнупиравира в ряде случаев не отличалась от таковой у плацебо.

Следует понимать, что в опытах на животных профилактическое назначение какого-либо противовирусного препарата на стадиях преинфекции или инфекции является высокочувствительным экспериментальным методом для выявления защитной лекарственной эффективности.

При этом, однако, клиническая проверка «Паксловида» для профилактики ковида себя не оправдала: превентивное назначение противовирусного препарата снизило риск развития ковида приблизительно на треть, что не явилось статистически значимым показателем.

 

«Ксокова»: механизм действия энситрелвира

«Ксокова» (Xocova, энситрелвир) — пероральный противовирусный препарат, предназначенный для лечения коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Действующим веществом «Ксокова» является энситрелвир (ensitrelvir, S-217622) — низкомолекулярный непептидомиметический нековалентный ортостерический селективный ингибитор 3C-подобной протеазы (3CLpro), также известной как основная протеаза (Mpro), — фермента, необходимого коронавирусу для репликации.

SARS-CoV-2, будучи оболочечным положительно-полярным (+) РНК-вирусом, проникает в клетки хозяина путем связывания своего S-белка с ангиотензипревращающим ферментом 2 (ACE2) на клетках, а затем, после сбрасывания оболочки, высвобождает геномную РНК (гРНК) в цитоплазму. Далее рибосомы клетки транслируют ее в два крупных полипротеина pp1a и pp1ab. Протеазы, встроенные в вирусные неструктурные белки 3 (Nsp3) и 5 (Nsp5) — соответственно папаиноподобная протеаза (PLpro) и химотрипсиноподобная протеаза (3CLpro), расщепляют pp1a и pp1ab на 16 неструктурных белков, которые собираются в комплексы репликации–транскрипции (RTC). Последние производят новые гРНК и набор субгеномных РНК (сгРНК), включающих открытые рамки считывания (ORF), которые кодируют структурные вирусные белки: S-белок, мембранные (M), оболочечные (E) и нуклеокапсидные (N) белки, а также ряд вспомогательных белков. Вновь созданные гРНК транслируются для получения дополнительных неструктурных белков, служат шаблоном для дальнейшего синтеза РНК или упаковываются в новые вирионы.

«Ксокова»: новое японское лекарство от коронавируса
Инфекционный цикл SARS-CoV-2. Изображение: Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Jan;23(1):21-39.

Ингибирование 3CLpro энситрелвиром прерывает жизненный цикл вируса, лишая его возможности реплицироваться.

Поскольку до сих пор не было зафиксировано каких-либо существенных мутаций вблизи каталитического центра 3CLpro, можно смело утверждать, что энситрелвир сохранит свою высокую противовирусную активность при любых штаммам SARS-CoV-2, существующих и будущих.

Так, противовирусная активность энситрелвира, проверенная in vitro на клеточных линиях Vero E6/TMPRSS2, зараженных различными штаммами SARS-CoV-2, не зависела от мутаций. Для оригинального коронавируса и его штаммов альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1), дельта (B.1.617.2), омикрон (B.1.1.529) показатель EC50 (эффективная концентрации препарата, требуемая для подавления репликации вируса на 50%; чем ниже этот показатель, тем эффективнее, то есть в более низких концентрациях, работает лекарственное соединение) составил 0,37; 0,33; 0,40; 0,50; 0,41; 0,29 мкмоль.

Показатель EC50 для отдельных подштаммов (сублиний) омикрона BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.2.75, BA.4 и BA.5 составил 0,29; 0,36; 0,52; 0,30; 0,22; 0,40.

  • Для пущей ясности следует понимать, что в контексте коронавируса SARS-CoV-2 под мутациями, приводящими к появлению его новых штаммов обычно понимают спонтанные мутации в S-белке вируса, который используется для адгезии и вторжения в клетки.
  • В качестве стратегии выживания коронавирус путем мутации S-белка на своей поверхности пытается повысить собственные пролиферативность, вирулентность, контагиозность, а также найти новых хозяев. Осуществляется это посредством серий спонтанных мутаций, под давлением отбора хозяина происходящих одна за другой, причем независимо от присутствия какого-либо противовирусного лекарства в организме.
  • В тоже время мутации в вирусных ферментах, которые и без того уже эволюционировали так, что их функция максимизирована, отбор не проходят, и потому не распространяются на всю популяцию коронавируса. Если применить искусственное мутационное давление, например в виде лекарственного ингибитора фермента, дикие штаммы вируса вымирают — появляются новые лекарственно-устойчивые. Однако такие штаммы, как правило, менее инфекционны и менее способны к распространению.

Энситрелвир снижает вирусную РНК-нагрузку на уровне, сопоставимом с нирматрелвиром (nirmatrelvir), молнупиравиром (molnipiravir) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), рядом моноклональных антител.

Механизм действия энситрелвира аналогичен таковому у нирматрелвира, разработанного «Пфайзер». Однако последний не столь оптимален с химической точки зрения. Нирматрелвир, во-первых, является пептидомиметическим ковалентным ингибитором 3CLpro и, во-вторых, требует попутного назначения ритонавира (ritonavir) в качестве фармакокинетического бустера. Известно о ряде проблем, связанных с улучшением целевой селективности и фармакокинетического профиля пептидомиметических ковалентных ингибиторов из-за присущих им естественных свойств реактивности, низкой пероральной биодоступности (из-за низкой клеточной проницаемости), низкой метаболической стабильности, низкой стабильности в сыворотке крови.

Энситрелвир, в отличие от «Паксловида», не характеризуется широким спектром лекарственных взаимодействий. В состав препарата «Пфайзер» входит ритонавир (бустер нирматрелвира), который мощно ингибирует цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — печеночный фермент, метаболизирующий ксенобиотики, то есть дезактивирующий лекарственные соединения. Добавление ритонавира в низкой дозе усиливает биодоступность нирматрелвира, способствуя замедлению метаболизма этой молекулы, чтобы она сохраняла свою активность в организме в течение более длительного периода времени и в более высоких концентрациях.

Таким образом, во-первых, совместное назначение «Паксловида» с другими препаратами, клиренс которых сильно зависит от активности CYP3A4, противопоказано ввиду того, что их концентрация может вырасти. Во-вторых, некоторые препараты, являющиеся индукторами CYP3A4, могут снизить концентрацию ритонавира и нирматрелвира, что повлечет потерю терапевтической эффективности «Паксловида».