Главное

Японская «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.) собирается в феврале этого года получить регуляторное разрешение на новый противовирусный препарат для лечения инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2. Для этого в ближайшие неделю-две будет отправлена заявка на его регистрацию в целях условного досрочного одобрения.

  • «Сионоги и Ко» так и поступила, отправив регулятору досье.

Брендовое название нового японского лекарства против ковида — «Ксокова» (Xocova). Действующее вещество — энситрелвир (ensitrelvir). Кодовое обозначение — S-217622.

Новинка станет доступна японским пациентам, как ожидается, в начале марта. На данном этапе «Сионоги и Ко» по силам выпустить партию лекарства для одного миллиона пациентов до конца марта. Затем производственные мощности будут расширены для выпуска препарата для 10 млн больных.

  • В конце марта «Сионоги и Ко» договорилась с Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (MHLW) о поставках энситрелвира, как только он будет одобрен регулятором. Первая партия составит 1 млн терапевтических курсов.

Пероральный «Ксокова» (Xocova, энситрелвир), механизм действия которого такой же, как у «Паксловида» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир) авторства «Пфайзер» (Pfizer), отличается тем, что его достаточно принимать один раз в день, при этом терапевтическая эффективность энситрелвира, похоже, никак не уступает «Паксловиду». Напомним: нирматрелвир назначается дважды в день, причем вместе с усилителем в лице ритонавира.

«Сионоги и Ко» продолжает переговоры с международными партнерами на предмет запуска в конце февраля крупномасштабного клинического испытания, которое откроет «Ксокова» путь в другие страны, включая высокоприбыльный рынок США. Впрочем, первые результаты исследования будут получены на раньше лета, и потому энситрелвир, если подтвердятся его безопасность и эффективность, появится на международной арене только к концу текущего 2022 года.

Цена «Ксокова» еще не определена, но, как предполагает «Сионоги и Ко», стоимость энситрелвира для государственных закупок будет установлена на мировом уровне — читай, конкурентно с другими пероральными протиковидными лекарствами. Однако для стран с низким и средним уровнем дохода цена «Ксокова» окажется лишь немногим выше, чем на противогриппозные препараты.

  • Для справки: «Пфайзер» выставила три уровня стоимости курса лечения ковида «Паксловидом», которые зависят от уровня дохода стран — высокого, среднего, низкого. Так, цена «Паксловида» для американских пациентов составляет 530 долларов. Для стран с низким уровнем дохода «Паксловид» отдается по себестоимости. «Рош» (Roche) совместно с «Сионоги и Ко» продвигает препарат «Ксофлюза» (Xofluza, балоксавир марбоксил), который достаточно принять в одной дозе для лечения или профилактики гриппа и цена которого в США составляет 155 долларов (без медицинской страховки), в России — 6–7 тыс. рублей.

С позиций бизнеса «Сионоги и Ко» есть за что побороться: в 2022 году «Пфайзер» намеревается заработать на «Паксловиде» колоссальную сумму в 22 млрд долларов. Денег может быть даже больше, учитывая, что американский фармацевтический гигант, во-первых, установил стоимость терапевтического курса «Паксловидом» в 529 долларов для стран с развитой экономикой и, во-вторых, в текущем году готов выпустить 120 млн его курсов.

«Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир).
Лечение коронавируса. «Паксловид»: новое лекарство от коронавируса. Все подробности

Пероральный противовирусный препарат Pfizer на 89% снизил риск госпитализации или смерти от ковида.

Энситрелвир работает вне зависимости от мутаций коронавируса, включая штамм омикрон. Осталось окончательно удостовериться, что эффективность «Ксокова» не хуже чем у «Паксловида», который почти на 90% снижает риск госпитализации или смерти от ковида.

  • Заявлено, что энситрелвир успешно противостоит подвариантам омикрона BA.4 и BA.5 с такой же высокой противовирусной активностью, как в случае с другими штаммами коронавируса. Во всяком случае это следует из тестирования in vitro.

Потребность в новых лекарственных средствах для борьбы с коронавирусной инфекцией чрезвычайно высока, и на это есть ряд немаловажных причин. Во-первых, лечение ковида в домашних условиях снижает нагрузку на и без того перегретые системы здравоохранения. Во-вторых, пероральный способ применения удобен для пациента, притом что таблетки проще и дешевле в изготовлении, чем инъекционные лекарства. В-третьих, препараты помогут тем, кто противится вакцинации или не может быть привит по медицинским показаниям. В-четвертых, чем шире лекарственный арсенал, тем меньше риск мутаций вируса с последующим развитием у него резистентности к терапии. В-пятых, новые противоковидные лекарства подстегивают ценовую конкуренцию и хоть как-то решают вопрос с неудовлетворенным ввиду недостаточности производства спросом на такие препараты.

«Ксокова» (Xocova).

 

«Ксокова»: эффективность и безопасность лечения COVID-19 при помощи энситрелвира

Клиническое исследование jRCT2031210350 фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, которая протекала с легко-умеренной степенью тяжести (симптомы должны были манифестировать не позднее 5 суток до рандомизации) или в бессимптомной форме.

Участникам назначали плацебо или энситрелвир (ensitrelvir) в низкой или высокой дозе — один раз в день на протяжении 5 дней.

 

Результаты фазы IIa

Результаты фазы IIa исследования среди 47 пациентов продемонстрировали, что применение энситрелвира статистически значимым образом (если не указано обратное) опередило плацебо по следующим показателям:

  • более быстрое снижение вирусного титра и вирусной РНК;
  • на 4-й день (после 3-й дозы) пропорция пациентов с положительным титром вируса снизилась на 60–80% по сравнению с группой плацебо, то есть «Ксокова» быстро избавил пациентов от статуса вирусовыделения, когда больные заражают здоровых;
  • медиана времени до отрицательного вирусного титра составила приблизительно 2,5 дня, сократившись где-то на 2 дня по сравнению с контрольной группой;
  • в группе «Ксокова» никто из испытуемых не был госпитализирован, тогда как в группе плацебо в больничное учреждение (или прошли эквивалентное лечение) попали 14,3% пациентов;
  • наметилась тенденция к улучшению общего балла по шкале 12 симптомов COVID-19, хотя статистически значимой разницы с плацебо не зафиксировано.

Профиль безопасности энситрелвира характеризовался приемлемой переносимостью: никто из пациентов не прекратил лечения.

Среди нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, наиболее распространенными были следующие: назофарингит (у 9,5%, 0% и 0% испытуемых соответственно в группе высокой дозы S-217622, низкой дозы, плацебо), головная боль (4,8%, 13,0%, 0%), риналгия (9,5%, 0%, 0%), снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [14,3%, 52,2%, 8,3%], рост уровня триглицеридов в крови (0%, 13,0%, 0%), рост уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) [4,8%, 4,3%, 8,3%], рост уровня билирубина в крови (0%, 8,7%, 0%), рост уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) [4,8%, 0%, 8,3%].

Среди нежелательных явлений, связанных с лечением, отмечены следующие: снижение уровня холестерина ЛПВП (14,3%, 34,8%, 0%), рост уровня триглицеридов в крови (0%, 8,7%, 0%).

Почти все побочные реакции проявлялись с легкой степенью тяжести.

«Ксокова»: новое японское лекарство от коронавируса
Изображение: Kyodo.

 

Результаты фазы IIb

Результаты фазы IIb испытания, охватившего 428 пациентов, инфицированных главным образом штаммом омикрон коронавируса SARS-CoV-2, в целом не отличались от таковых, собранных в фазе IIa исследования. Назначение энситрелвира привело к следующим положительным эффектам:

  • более быстрое снижение вирусного титра;
  • на 4-й день лечения менее 10% пациентов отметились положительным вирусным титром;
  • обозначилась тенденция к улучшению симптомов ковида, согласно средневзвешенному по времени изменению общего балла по шкале 12 симптомов COVID-19 в период с 1 по 6 день с момента начала лечения, хотя статистически значимой разницы с плацебо не зафиксировано, однако таковая была зарегистрирована для респираторных симптомов (заложенность носа или насморк, боль в горле, кашель, одышка).

Не выявлено каких-либо новых проблем с безопасностью энситрелвира.

 

«Мосмедпрепараты»

Обновление #1

Данные 341 пациента, лечившихся либо плацебо, либо энситрелвиром в низкой дозе (нагрузочных 375 мг, а затем по 125 мг) или высокой дозе (нагрузочных 750 мг, а затем по 250 мг), засвидетельствовали следующие результаты клинического испытания фазы IIb.

Применение «Ксокова» обеспечило быстрое уменьшение вирусной нагрузки. Так, снижение вирусного титра к 4-му дню (после третьей дозы препарата) терапии составило среднеквадратичных средних 1,49 log10 TCID50/мл (количество инфекционного агента, заражающего 50% клеточной культуры) в подгруппах энситрелвира — против снижения на 1,08 log10 TCID50/мл в группе плацебо (p<0,0001). Другими словами, энситрелвир в сравнении с плацебо ускорил падение вирусной нагрузки в 2,5 раза. Причем у большинства испытуемых, получавших энситрелвир, вирусный титр упал до неопределяемых значений.

Указанное оказалось справедливым и для снижения уровня вирусной РНК (копий/мл): статистически значимое (p<0,0001) расхождение с контрольной группой начало отмечаться к 4-му дню лечения.

Время до первого отрицательного теста на наличие вирусного титра после начала лечения составило медианных 51 (95% ДИ: 44–62) и 62 часа (95% ДИ: 44–67) в подгруппах низкой и высокой дозы энситрелвира — против 92 часов (95% ДИ: 84–110) в группе плацебо (p<0,0001). Таким образом, назначение «Ксокова» сократило время вирусовыделения, когда больной заражает здоровых, на медианных 41 и 30 часов, или 1–2 дня, относительно плацебо. К 4-му дню лечения заразных пациентов осталось где-то 10% — против приблизительно половины в контрольной группе.

«Ксокова» и плацебо продемонстрировали идентичную степень улучшения симптомов COVID-19, хотя если говорить о симптомах, относящихся к респираторным и лихорадочным (заложенность носа или насморк, боль в горле, кашель, одышка, жар или лихорадка), обозначилась определенная тенденция к их ускоренному разрешению при назначении энситрелвира.

Основной претензией к энситрелвиру по части его безопасности является снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПНВ), с которым столкнулись 22% и 29% испытуемых в подгруппах низкой и высокой дозы препарата.

 

«Ксокова»: энситрелвир для профилактики заражения коронавирусом SARS-CoV-2

«Сионоги и Ко» еще не провела энситрелвир через клиническое исследование его применимости в задаче предупреждения развития коронавирусной инфекции COVID-19. Однако эксперименты на животных моделях свидетельствуют, что «Ксокова» вполне пригоден для защиты от заражения коронавирусом SARS-CoV-2 здоровых лиц, совместно проживающих или контактирующих с инфицированными.

Так, у сирийских хомячков, получавших высокие дозы энситрелвира, через 4 дня после инокуляции высокопатогенным дельта-штаммом уровень РНК коронавируса в носовых раковинах и легочной ткани был резко снижен (в 105 раз), а вирусный титр опустился до неопределяемого. Это же оказалось справедливым и при заражении штаммами альфа, гамма, омикрон. Через 18 дней нейтрализующие антитела против коронавируса не обнаруживались. В экспериментах с заражением здоровых хомячков больными профилактические дозы энситрелвира привели к резкому снижению вирусной нагрузки в легких по прошествии 6 дней после контактов между животными. Всё это указывает на то, что применение энситрелвира обеспечивает стерильную защиту от инфицирования SARS-CoV-2 и развития COVID-19.

Для сравнения: защитная эффективность молнупиравира в ряде случаев не отличалась от таковой у плацебо.

Следует понимать, что в опытах на животных профилактическое назначение какого-либо противовирусного препарата на стадиях преинфекции или инфекции является высокочувствительным экспериментальным методом для выявления защитной лекарственной эффективности.

 

«Ксокова»: механизм действия энситрелвира

«Ксокова» (Xocova, энситрелвир) — пероральный противовирусный препарат, предназначенный для лечения коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Действующим веществом «Ксокова» является энситрелвир (ensitrelvir, S-217622) — низкомолекулярный непептидомиметический нековалентный ортостерический селективный ингибитор 3C-подобной протеазы (3CLpro), также известной как основная протеаза (Mpro), — фермента, необходимого коронавирусу для репликации.

SARS-CoV-2, будучи оболочечным положительно-полярным (+) РНК-вирусом, проникает в клетки хозяина путем связывания своего S-белка с ангиотензипревращающим ферментом 2 (ACE2) на клетках, а затем, после сбрасывания оболочки, высвобождает геномную РНК (гРНК) в цитоплазму. Далее рибосомы клетки транслируют ее в два крупных полипротеина pp1a и pp1ab. Протеазы, встроенные в вирусные неструктурные белки 3 (Nsp3) и 5 (Nsp5) — соответственно папаиноподобная протеаза (PLpro) и химотрипсиноподобная протеаза (3CLpro), расщепляют pp1a и pp1ab на 16 неструктурных белков, которые собираются в комплексы репликации–транскрипции (RTC). Последние производят новые гРНК и набор субгеномных РНК (сгРНК), включающих открытые рамки считывания (ORF), которые кодируют структурные вирусные белки: S-белок, мембранные (M), оболочечные (E) и нуклеокапсидные (N) белки, а также ряд вспомогательных белков. Вновь созданные гРНК транслируются для получения дополнительных неструктурных белков, служат шаблоном для дальнейшего синтеза РНК или упаковываются в новые вирионы.

«Ксокова»: новое японское лекарство от коронавируса
Инфекционный цикл SARS-CoV-2. Изображение: Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Jan;23(1):21-39.

Ингибирование 3CLpro энситрелвиром прерывает жизненный цикл вируса, лишая его возможности реплицироваться.

Поскольку до сих пор не было зафиксировано каких-либо существенных мутаций вблизи каталитического центра 3CLpro, можно смело утверждать, что энситрелвир сохранит свою высокую противовирусную активность при любых штаммам SARS-CoV-2, существующих и будущих.

Так, противовирусная активность энситрелвира, проверенная in vitro на клеточных линиях Vero E6/TMPRSS2, зараженных различными штаммами SARS-CoV-2, не зависела от мутаций. Для оригинального коронавируса и его штаммов альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1), дельта (B.1.617.2), омикрон (B.1.1.529) показатель EC50 (эффективная концентрации препарата, требуемая для подавления репликации вируса на 50%; чем ниже этот показатель, тем эффективнее, то есть в более низких концентрациях, работает лекарственное соединение) составил 0,37, 0,33, 0,40, 0,50, 0,41, 0,29 мкмоль.

«Ксокова»: новое японское лекарство от коронавируса
  • Для пущей ясности следует понимать, что в контексте коронавируса SARS-CoV-2 под мутациями, приводящими к появлению его новых штаммов обычно понимают спонтанные мутации в S-белке вируса, который используется для адгезии и вторжения в клетки. В качестве стратегии выживания коронавирус путем мутации S-белка на своей поверхности пытается повысить свою пролиферативность, вирулентность, контагиозность, а также найти новых хозяев. Осуществляется это посредством серий спонтанных мутаций, под давлением отбора хозяина происходящих одна за другой, причем независимо от присутствия какого-либо противовирусного лекарства в организме. В тоже время мутации в вирусных ферментах, которые и без того уже эволюционировали так, что их функция максимизирована, отбор не проходят, и потому не распространяются на всю популяцию коронавируса. Если применить искусственное мутационное давление, например в виде лекарственного ингибитора фермента, дикие штаммы вируса вымирают — появляются новые лекарственно-устойчивые. Однако такие штаммы, как правило, менее инфекционны и менее способны к распространению.

Энситрелвир снижает вирусную РНК-нагрузку на уровне, сопоставимом с нирматрелвиром (nirmatrelvir), молнупиравиром (molnipiravir) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), рядом моноклональных антител.

Механизм действия энситрелвира аналогичен таковому у нирматрелвира, разработанного «Пфайзер». Однако последний не столь оптимален с химической точки зрения. Нирматрелвир, во-первых, является пептидомиметическим ковалентным ингибитором 3CLpro и, во-вторых, требует попутного назначения ритонавира (ritonavir) в качестве фармакокинетического бустера. Известно о ряде проблем, связанных с улучшением целевой селективности и фармакокинетического профиля пептидомиметических ковалентных ингибиторов из-за присущих им естественных свойств реактивности, низкой пероральной биодоступности (из-за низкой клеточной проницаемости), низкой метаболической стабильности, низкой стабильности в сыворотке крови.

Энситрелвир, в отличие от «Паксловида», не характеризуется широким спектром межлекарственных взаимодействий. В состав препарата «Пфайзер» входит ритонавир (бустер нирматрелвира), который ингибирует цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — печеночный фермент, метаболизирующий ксенобиотики, то есть дезактивирующий лекарственные соединения. Добавление ритонавира в низкой дозе усиливает биодоступность нирматрелвира, способствуя замедлению метаболизма этой молекулы, чтобы она сохраняла свою активность в организме в течение более длительного периода времени и в более высоких концентрациях. Таким образом, во-первых, совместное назначение «Паксловида» с другими препаратами, клиренс которых сильно зависит от активности CYP3A4, противопоказано ввиду того, что их концентрация может вырасти. Во-вторых, некоторые препараты, являющиеся индукторами CYP3A4, могут снизить концентрацию ритонавира и нирматрелвира, что повлечет потерю терапевтической эффективности «Паксловида».

«Мосмедпрепараты»

5-дневный курс лечения ковида при помощи «Ксокова» предполагает прием 5 таблеток энситрелвира. Для такого же по длительности курс лечения «Паксловидом» необходимо 20 таблеток нирматрелвира и 10 таблеток ритонавира.

Энситрелвир разработан «Сионоги и Ко» совместно с Университетом Хоккайдо.

 

«Ксокова»: экспертные комментарии

Дизайн клинического испытания энситрелвира разработан так, чтобы максимально приблизиться к реальной популяции пациентов. Во-первых, возрастные рамки участников установлены в 12–70 лет. Во-вторых, нет ограничений по статусу вакцинации: приглашались как привитые, так и нет. В-третьих, нет условий, чтобы пациенты характеризовались наличием каких-либо факторов риска, потенциально обусловливающих протекание ковида в тяжелой форме: например, сахарного диабета или сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе.

Единственным требованием является начало лечения COVID-19 не позднее 5 дней от момента появления его симптомов и признаков. И это очевидно, ведь механизм действия энситрелвира предполагает подавление репликации коронавируса, а это разумно делать только на начальном этапе развития заболевания, ведь в дальнейшем ковид переходит в фазу, когда решающую роль играет не сам вирус, а вызываемые им последствия.

Что примечательно, большинство (71–88%) участников во всех группах фазы IIa были вакцинированы против SARS-CoV-2. Тем не менее «Сионоги и Ко» уверена, что положительный эффект от лечения обусловлен именно энситрелвиром, а не вакциной.

В целом испытание «Ксокова» преследовало собрать доказательства того, что своевременное назначение энситрелвира эффективно подавляет распространение коронавируса и быстро улучшает симптомы ковида. И оно справилось.

Скромный размер выборки испытуемых в фазе IIa исследования не позволяет сделать однозначные выводы, по силам ли энситрелвиру существенно снижать риск ухудшения течения коронавирусной инфекции COVID-19 с дальнейшей госпитализацией. Впрочем, учитывая накопленные данные, для этого существуют все предпосылки.

Изначально планировалось, что для фазы IIb исследования «Сионоги и Ко» соберет клинические данные 2100 человек, прежде чем отправлять регулятору заявку на регистрацию «Ксокова». Но после Олимпийских игр в Японии случаи ковида резко пошли на спад, и потому было решено ограничиться сведениями о четырех сотнях пациентов, чтобы как можно скорее подтвердить результаты безопасности и эффективности в целях скорейшего условного одобрения энситрелвира. Соответствующие данные будут раскрыты в ближайшее время. Затем «Сионоги и Ко» приступит к локальным клиническим испытаниям фазы III.

  • Сейчас проводятся фаза III исследования «Ксокова» среди пациентов (n=1260) с легко-умеренными симптомами COVID-19 и фаза IIb среди пациентов (n=200–300) только с легкими симптомами или ковидом в бессимптомной форме.

Если «Ксокова» будет одобрен, «Сионоги и Ко» организует клиническую проверку пригодности энситрелвира, во-первых, для профилактики развития коронавирусной инфекции COVID-19 среди здоровых лиц, совместно проживающих или контактирующих с заразившимися, и, во-вторых, для применения в педиатрической популяции.

«Сионоги и Ко» продолжает интенсивное обсуждение с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) особенности дизайна глобального клинического испытания фазы III энситрелвира.

Важная информация
Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.
Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.
  • В середине марта «Сионоги и Ко» договорилась с Группой специалистов по клиническим исследованиям СПИДа (ACTG), крупнейшей глобальной сетью исследований в области ВИЧ, о проведении спонсируемого Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) клинического испытания SCORPIO-HR (ACTIV-2d, NCT05305547) фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного) энситрелвира среди взрослых негоспитализированных пациентов (n=1700), заразившихся коронавирусом SARS-CoV-2 и находящихся в группе высокого риска прогрессирования инфекции COVID-19 до необходимости в госпитализации или смертельного исхода. Среди таких рисков: ожирение, сахарный диабет, сердечно-сосудистое заболевание или гипертония, хроническое заболевание легких, синдром Дауна, серповидно-клеточная болезнь, деменция, болезнь Паркинсона, иммунодефицитное состояние.
  • Запланировано международное клиническое испытание SCORPIO-SR фазы III, которое проверит энситрелвир среди негоспитализированных пациентов с легко-умеренным ковидом.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.