Что случилось
Появился первый в мире лекарственный препарат, который способен предотвратить или отсрочить манифестацию (начало) сахарного диабета 1-го типа у лиц, находящихся в группе высокого риска его развития.
14-дневный профилактический курс препарата «Тизилд» (Tzield, теплизумаб) обеспечит резкое снижение риска прогрессирования бессимптомного сахарного диабета 1-го типа до клинического заболевания.
Теплизумаб (teplizumab) — важнейшее достижение фармакологической науки, продолжающей искать способы эффективной борьбы с сахарным диабетом 1-го типа.
Почему это важно
Сахарный диабет 1 типа — это эндокринное заболевание, характеризующееся хронической недостаточностью инсулина вследствие, как правило, аутоиммунного разрушения бета-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы, что приводит к гипергликемии и таким осложнениям, как кетоацидоз, сердечно-сосудистые заболевания, нефропатия и ретинопатия.
Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа обречены на пожизненную инсулинотерапию. Только за один год необходимо приблизительно 1,1 тыс. инъекций инсулина, притом что он работает весьма нестабильно: пациенты сталкиваются в среднем с 127 эпизодами гипогликемии. Всё это ложится тяжелым бременем стресса, страха и беспокойства.
Сахарный диабет 1-го типа может возникнуть в любом возрасте, но обычно проявляется в детском или подростковом возрасте, часто с классическими симптомами, такими как полиурия, полидипсия, полифагия и внезапная потеря веса.
У приблизительно 30% детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа развивается диабетический кетоацидоз — жизнеугрожающее состояние, признаки и симптомы которого включают рвоту, боль в животе, дыхание Куссмауля (глубокое, редкое, шумное дыхание), учащенное мочеиспускание, слабость, спутанность сознания.
У пациентов с сахарным диабетом 1-го типа повышен риск развития ряда других иммуноопосредованных заболеваний, особенно аутоиммунного заболевания щитовидной железы и целиакии.
О чём вообще речь
Несмотря на успехи фармакотерапии, большинству (приблизительно 75%) пациентов с сахарным диабетом 1-го типа не удается должным образом снижать уровень сахара в крови. Недостижение гликемических целей резко увеличивает риск осложнений и смертельных исходов.
Чем раньше начинается сахарный диабет 1-го типа, тем хуже исходы: если его диагноз ставится до десятилетнего возраста, велики шансы укорачивания жизни на 16 лет. Если заболевание начинается после 20 лет, продолжительность жизни уменьшается на 10 лет. [1] [2]
У лиц, генетически предрасположенных к сахарному диабету 1-го типа, заболевание проходит бессимптомные стадии, прогрессируя до явной гипергликемии.
Для этих стадий характерно появление аутоантител (первая стадия), а затем дисгликемии (вторая стадия), когда нарушаются метаболические реакции на глюкозную нагрузку, но другие метаболические показатели, например уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), остаются в норме, и инсулинотерапия не требуется. Наконец, сахарный диабет 1-го типа на третьей и уже симптоматической стадии отмечается очевидным дефицитом инсулина, гипергликемией и потерей функций бета-клеток. [3]
Указанные иммунологические и метаболические особенности позволяют выявлять лиц с высоким риском развития клинического сахарного диабета 1-го типа и приступать к заблаговременной его профилактике, ставшей возможным благодаря появлению препарата теплизумаб.
Решение проблемы
«Тизилд» (Tzield, теплизумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для задержки начала третьей стадии сахарного диабета 1-го типа у взрослых и детей (8 лет и старше) с сахарным диабетом 1-го типа на второй стадии.
«Тизилд», разработанный «Провеншн байо» (Provention Bio), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине ноября 2022 года.
Перед началом назначения препарата «Тизилд» необходимо подтвердить вторую стадию сахарного диабета 1-го типа наличием как минимум двух аутоантител к островкам поджелудочной железы у пациентов с дисгликемией без явной гипергликемии при помощи перорального теста на толерантность к глюкозе или альтернативного метода.
Следует убедиться, что клинический анамнез пациента не предполагает сахарный диабет 2-го типа.
Назначение препарата «Тизилд» не рекомендовано пациентам с определенными отклонениями лабораторных показателей от нормы.
Применение препарата «Тизилд» необходимо предварять следующей премедикацией в целях предупреждения синдрома выброса цитокинов: нестероидным противовоспалительным средством (НПВС) или аспирином, антигистаминным и/или противорвотным.
Для американских пациентов стоимость одной дозы теплизумаба установлена в 13850 долларов. 14-дневный курс лечения обойдется в 193,9 тыс. долларов. Указанная цена является отпускной, не учитывающей скидки и дисконты. Соответствующая медицинская страховка должна покрывать почти все затраты.
Поскольку клинических испытаний теплизумаба в России не проводилось, а сахарный диабет 1-го типа не является орфанным заболеванием, что позволило бы Минздраву одобрить «Тизилд» без дополнительных исследований на уровне страны, шансы на то, что теплизумаб официально появится в России чрезвычайно малы.
Как работает «Тизилд»: механизм действия теплизумаба
При сахарном диабете 1-го типа бета-клетки поджелудочной железы, секретирующие инсулин, постепенно разрушаются аутореактивными CD4+ и CD8+ лимфоцитами. [1]
Когда возникает клиническая гипергликемия, приблизительно треть бета-клеток остаются неповрежденными, но они не полностью функциональны из-за воспаления и глюкозотоксичности. [2] [3] Остаточная эндогенная секреция инсулина суммируется с экзогенной инсулинотерапией, создавая промежуточный период с меньшим количеством гипогликемических событий и заметно более низкой общей гликемией. [4]
Фармацевтическая и биотехнологическая отрасль изучает варианты иммунотерапии сахарного диабета 1-го типа, направленной на сохранение эндогенной секреции инсулина путем ослабления активированных, аутореактивных Т-клеток, которые, вероятно, способствуют гибели бета-клеток. Целью является продление вышеуказанного промежуточного периода и снижения риска осложнений. [5] [6] [7]
Теплизумаб (teplizumab, PRV-031) представляет собой неактивирующее и Fc-модифицированное гуманизированное моноклональное антитело против CD3.
Белок CD3 является корецептором, участвующим в активации T-клеток в процессе иммунного ответа. Теплизумаб связывается с эпитопом эпсилон-цепи CD3 (CD3E), экспрессирующей на зрелых T-лимфоцитах, тем самым модулируя патологические иммунные ответы. Итогом становится ингибирование аутореактивных T-клеток, причем без затрагивания регуляторных T-клеток. Другими словами, организуется возможность для восстановления состояния иммунной толерантности, предполагающей сдерживание атак T-лимфоцитов на бета-клетки. [8] [9] [10]
Свидетельством того, что теплизумаб работает, является организуемое им сохранение уровня C-пептида — надежного биомаркера, позволяющего оценить уровень выработки эндогенного инсулина, даже если пациент проходит инсулинотерапию. [11]
Теплизумаб разработан «Макродженикс» (MacroGenics), которая в мае 2018 года продала его «Провеншн», пообещавшей 170 млн долларов по мере развития лекарственного проекта и еще 225 млн долларов по ходу продаж готового препарата плюс роялти от его реализации.
В начале октября 2022 года «Провеншн» договорилась с «Санофи» (Sanofi), крупным экспертом в области диабета, о совместном продвижении теплизумаба.
«Тизилд»: эффективность и безопасность теплизумаба
Клиническое исследование At-Risk (NCT01030861) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов (n=76) с высоким риском развития сахарного диабета 1-го типа (но без поставленного диагноза такового).
Под риском понималось сочетание следующих факторов: сахарный диабет 1-го типа у родственников первой или второй степени родства, нарушение толерантности к глюкозе, наличие двух и более двух диабетических аутоантител.
Большинство набранных пациентов (72%) были в возрасте младше 18 лет. Свыше половины были братьями или сестрами пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. У 71% обнаруживались три и более аутоаунтител.
Участники получали ежедневные внутривенные вливания теплизумаба или плацебо на протяжении 14 дней.
Назначение теплизумаба сдержало манифестацию клинического сахарного диабета 1-го типа на два года: медиана времени до его диагностирования в группе экспериментальной профилактики составила 48,4 месяца — против 24,4 месяца в контрольной группе.
Применение препарата «Тизилд» обеспечило снижение риска развития клинического сахарного диабета 1-го типа на 59%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,41 (95% ДИ: 0,22–0,78); p=0,006.
Частоты постановки диагноза сахарного диабета 1-го типа в годовом исчислении составили 14,9% и 35,9%. Другими словами, испытуемые, получавшие теплизумаб, в 2,4 раза реже сталкивались с фактом развития заболевания.
Пропорция пациентов с прогрессированием до клинического сахарного диабета 1-го типа совокупно в двух группах была выше в первый год после начала исследования (заболевание развилось у 7% и 44% участников в группах теплизумаба и плацебо), чем во второй (18% и 6%), третий (7% и 9%), четвертый (7% и 6%) или пятый год (5% и 6%).
Как видим, наибольший эффект от профилактического лечения теплизумабом был зарегистрирован в первый год: «Тизилд» снизил риск развития клинического сахарного диабета 1-го типа на 87% — нескорректированное отношение риска 0,13 (95% ДИ: 0,05–0,34).
Данные дополнительных долгосрочных наблюдений засвидетельствовали, что теплизумаб на 2 года и 8 месяцев отсрочил манифестацию клинического сахарного диабета 1-го типа. Если в группе плацебо с заболеванием столкнулись 78% пациентов, и оно развилось за медианных 27,1 месяца, то в группе теплизумаба сахарный диабет 1-го типа прогрессировал у 50%, и на это ему понадобилось 59,6 месяца.
Основной проблемой (хотя в целом не особо серьезной) теплизумаба является профиль его безопасности. У 75% участников в группе препарата «Тизилд» в течение первых 30 дней после профилактической терапии проявилась лимфопения, которая, впрочем, самоустранилась к 45-му дню. 36% пациентов столкнулись с кожными высыпаниями, которые аналогично самостоятельно исчезли. Кроме того, отмечены случае реактивации вируса Эпштейна — Барр и цитомегаловируса у изначально серопозитивных. Поскольку побочные реакции носили исключительно временный характер, а затраты на их купирование минимальны, особенности нежелательных явлений при назначении теплизумаба не должна стать каким-либо серьезным камнем преткновения для его внедрения в клиническую практику.
Экспертные комментарии
Клиническая проверка теплизумаба позволила сделать важные выводы.
Во-первых, согласно доклиническим исследованиям, для работы моноклонального антитела против CD3 необходим активный аутоиммунный ответ, и потому более ранние вмешательства (например, на первой стадии сахарного диабета 1-го типа) могут быть менее эффективными. Так и произошло: ответ на теплизумаб оказался повышенным (HR 0,19) среди тех респондентов, у которых ответ C-пептида на тест толерантности к глюкозе был ниже медианы. Таким образом, имеет смысл разработать программу активного мониторинга, выявляющую лиц с чрезвычайно высоким риском прогрессирования сахарного диабета 1-го типа.
Во-вторых, ответы на теплизумаб разнились в зависимости от характеристик участников. Так, отсутствие HLA-DR3, ассоциированного с сахарным диабетом 1-го типа аллеля главного комплекса гистосовместимости (MHC), но наличие HLA-DR4, а также отсутствие антител против переносчика цинка 8 (ZNT8) обеспечило повышенную вероятность ответа на профилактику: HR 0,18; 0,20 и 0,07 соответственно. Связано это, возможно, с тем, что MHC модулирует восприимчивость к теплизумабу посредством воздействия на T-клеточный репертуар за счет альтерации статуса активации T-клеток и чувствительности к эффектам препарата. Антитела против ZNT8 наделяют молниеносностью иммунного ответа, что делает T-клетки менее чувствительными к теплизумабу.
В свое время «Провеншн» проверила комбинированное лечение недавно поставленного сахарного диабета 1-го типа, сочетающее теплизумаб с экспериментальной иммунотерапией AG019 авторства «Пресиджен Актобайо» (Precigen ActoBio). Результаты получились весьма впечатляющими.
Precigen придумала, как вылечить сахарный диабет 1-го типа
Аутоиммунное заболевание будет побеждено путем восстановления иммунной толерантности.
Разработка теплизумаба, продолжавшаяся более трех десятков лет, не была столь безоблачной. Так, в октябре 2010 года провалилось опорное клиническое испытание Protégé (NCT00385697) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с параллельными группами, многоцентровое, международное), спонсированное «Макродженикс» и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и пытавшееся выяснить, насколько эффективно теплизумаб работает среди детей и взрослых (n=554) с недавно поставленным (в течение максимум 12 недель до рандомизации) диагнозом сахарного диабета 1-го типа.
Два 14-дневных курса теплизумаба не обеспечили должного выхода к композитной первичной конечной точке по прошествии одного года наблюдений, заявленной пропорцией пациентов, получающих инсулин в дозе менее чем 0,5 единиц/кг/день и с уровнем HbA1c ниже чем 6,5%.
По мнению «Провеншн», уверенной в успехе теплизумаба, исследование Protégé выбрало ошибочную оценку клинических исходов. Вместо того чтобы следить за ослаблением зависимости от инсулинотерапии и снижением гликированного гемоглобина, следовало обратить внимание на вторичную конечную точку — изменение площади под кривой C-пептида: чем ниже его уровень, тем ниже эндогенная продукция инсулина. Теплизумаб смог сдержать падение уровня C-пептида в ходе четырехчасовой пробы на переносимость смешанной пищи (MMTT).
К весне 2023 году будут готовы результаты клинического испытания PROTECT (NCT03875729) фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного), в которым дети и подростки (8–17 лет, n=300) с недавно поставленным (не позднее шести недель до рандомизации) диагнозом сахарного диабета 1-го типа получают два 12-дневных курса теплизумаба с промежутком в шесть месяцев. Осуществляется попытка выяснить, насколько теплизумаб сдерживает потерю бета-клеток и сохраняет их инсулиновые функции на протяжении 18 месяцев — оценка проводится сообразно вышеупомянутому тесту MMTT для C-пептида.
Если исследование PROTECT завершится благополучно, теплизумаб расширит спектр показаний. Помимо своей применимости для сдерживания развития сахарного диабета 1-го типа у генетически предрасположенных к нему лиц, препарат «Тизилд» может назначаться пациентам с только что поставленным диагнозом.
Коммерческие перспективы у теплизумаба весьма приличные. Согласно оценкам «Провеншн», во всём мире в группе риска развития сахарного диабета 1-го типа находятся приблизительно 2,3 млн человек.
