«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Теплизумаб отсрочил наступление сахарного диабета 1-го типа

…у лиц, генетически к нему предрасположенных.

Изображение: Design_Cells/Shutterstock.

Коротко

  • «Провеншн байо» (Provention Bio) отчиталась по результатам проверки экспериментального теплизумаба (teplizumab) в задаче предотвращения или отсрочивания манифестации сахарного диабета 1-го типа у лиц, находящихся в группе высокого риска его развития. На волне благостных известий биржевые котировки фармкомпании выросли более чем вчетверо.
  • Сахарный диабет 1-го типа вызывается аутоиммунным разрушением продуцирующих инсулин бета-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы, что приводит к хронической зависимости от экзогенного инсулина. Несмотря на успехи фармакотерапии, большинству (приблизительно 75%) пациентов не удается достигать желаемых гликемических целей, что резко увеличивает риск осложнений и смертельных исходов. При этом чем раньше начинается сахарный диабет 1-го типа, тем хуже исходы: если его диагноз ставится до десятилетнего возраста, велики шансы укорачивания жизни на 16 лет.
  • У лиц, генетически предрасположенных к сахарному диабету 1-го типа, заболевание проходит бессимптомные стадии, прогрессируя до явной гипергликемии. Для этих стадий характерно появление аутоантител (стадия 1), а затем дисгликемии (стадия 2), когда нарушаются метаболические реакции на глюкозную нагрузку, но другие метаболические показатели, например уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), остаются в норме. Наконец, стадия 3 отмечается очевидным дефицитом инсулина, гипергликемией и потерей функций бета-клеток. Подобные иммунологические и метаболические особенности позволяют выявить лиц с высоким риском развития клинического заболевания.

Подробности

Теплизумаб (PRV-031) — разработанное «Макродженикс» (MacroGenics) неактивирующее и Fc-модифицированное гуманизированное моноклональное антитело против CD3. Белок CD3 является корецептором, участвующим в активации T-клеток в процессе иммунного ответа. Теплизумаб связывается с эпитопом эпсилон-цепи CD3 (CD3E), экспрессирующей на зрелых T-лимфоцитах, тем самым модулируя патологические иммунные ответы. Итогом становится ингибирование аутореактивных T-клеток, причем без затрагивания регуляторных T-клеток. Другими словами, организуется возможность для восстановления состояния иммунной толерантности, предполагающей сдерживание атак T-лимфоцитов на бета-клетки.

Клинические исследования At-Risk (NCT01030861) фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые) привлекли участников (n=76) с высоким риском сахарного диабета 1-го типа (но без поставленного диагноза такового). Под риском понималось сочетание следующих факторов: сахарный диабет 1-го типа у родственников первой или второй степени родства, два и более диабетических аутоантитела и нарушение толерантности к глюкозе у самих испытуемых. Возраст большинства (72%) меньше 18 лет. Участники получали теплизумаб или плацебо на протяжении 14 дней подряд.

Назначение теплизумаба сдержало манифестацию сахарного диабета 1-го типа на два года: медиана времени до его диагностирования в группе экспериментальной профилактики составила 48,4 месяца — против 24,4 месяца в контрольной группе. Зафиксировано 59-процентное снижение риска развития сахарного диабета 1-го типа: отношение рисков [HR] 0,41 [95% ДИ: 0,22–0,78]; p=0,006. Частоты диагностирования болезни в годовом исчислении вышли к 14,9% и 35,9% соответственно.

Теплизумаб отсрочил наступление сахарного диабета 1-го типаОсновной проблемой теплизумаба является профиль его безопасности. У 75% участников в группе препарата в течение первых 30 дней после профилактической терапии проявилась лимфопения, которая, впрочем, самоустранилась к 45-му дню. 36% пациентов столкнулись с кожными высыпаниями, которые аналогично самостоятельно исчезли. Кроме того, отмечены случае реактивации вируса Эпштейна — Барр и цитомегаловируса у изначально серопозитивных. Поскольку побочные реакции носили исключительно временный характер, а затраты на их купирование минимальны, безопасность теплизумаба не должна стать каким-либо серьезным камнем преткновения для его регуляторного одобрения.

Теплизумаб отсрочил наступление сахарного диабета 1-го типаСделаны важные дополнительные выводы. Во-первых, согласно доклиническим исследованиям, для работы моноклонального антитела против CD3 необходим активный аутоиммунный ответ, и потому более ранние вмешательства (например, на стадии 1) могут быть менее эффективными. Так и произошло: ответ на теплизумаб оказался повышенным (HR 0,19) среди тех респондентов, у которых ответ C-пептида на тест толерантности к глюкозе был ниже медианы. Таким образом, имеет смысл разработать программу активного мониторинга, выявляющую лиц с чрезвычайно высоким риском прогрессирования сахарного диабета 1-го типа.

Во-вторых, ответы на теплизумаб разнились в зависимости от характеристик участников. Так, отсутствие HLA-DR3, ассоциированного с сахарным диабетом 1-го типа аллеля главного комплекса гистосовместимости (MHC), но наличие HLA-DR4, а также отсутствие антител против переносчика цинка 8 (ZNT8) обеспечило повышенную вероятность ответа на профилактику: HR 0,18; 0,20 и 0,07 соответственно. Связано это, возможно, с тем, что MHC модулирует восприимчивость к теплизумабу посредством воздействия на T-клеточный репертуар за счет альтерации статуса активации T-клеток и чувствительности к эффектам препарата. Антитела против ZNT8 наделяют молниеносностью иммунного ответа, что делает T-клетки менее чувствительными к теплизумабу.

Теплизумаб отсрочил наступление сахарного диабета 1-го типаРазработка теплизумаба, уже продолжающаяся 33 года, не столь, однако, безоблачна. Так, в октябре 2010 года провалились опорные клинические испытания Protégé (NCT00385697) фазы II/III (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые, с параллельными группами, многоцентровые), спонсированные «Макродженикс» и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и пытавшиеся выяснить, насколько эффективно теплизумаб работает среди детей и взрослых (n=554) с недавно поставленным (в течение максимум 12 недель до рандомизации) диагнозом сахарного диабета 1-го типа. Два 14-дневных курса экспериментального препарата не обеспечили должного выхода к композитной первичной конечной точке после года наблюдений, заявленной пропорцией пациентов, получающих инсулин в дозе менее чем 0,5 единиц/кг/день и с уровнем HbA1c ниже чем 6,5%.

Теплизумаб отсрочил наступление сахарного диабета 1-го типа
Клиническая программа теплизумаба (teplizumab). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

По мнению «Провеншн», продолжающей верить в успех теплизумаба, Protégé выбрали ошибочную оценку клинических исходов. Вместо того чтобы следить за ослаблением зависимости от инсулинотерапии и снижением гликированного гемоглобина, следовало обратить внимание на вторичную конечную точку — изменение площади под кривой C-пептида: чем ниже его уровень, тем ниже эндогенная продукция инсулина. Теплизумаб смог сдержать падение уровня C-пептида в ходе четырехчасовой пробы на переносимость смешанной пищи (MMTT).

К 2022 году будут собраны результаты клинических испытаний PROTECT (NCT03875729) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, многоцентровых), в которых дети и подростки (8–17 лет, n=300) с недавно поставленным (не позднее шести недель до рандомизации) диагнозом сахарного диабета 1-го типа получают два 12-дневных курса теплизумаба с промежутком в шесть месяцев. Осуществляется попытка выяснить, насколько теплизумаб сдерживает потерю бета-клеток и сохраняет их инсулиновые функции на протяжении 18 месяцев — оценка проводится сообразно вышеупомянутому тесту MMTT для C-пептида.

«Провеншн» полагает, что теплизумаб, если получит регуляторное одобрение, может назначаться для сдерживания развития сахарного диабета 1-го типа равно как у генетически предрасположенных к нему, так и с только что поставленным диагнозом.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ