ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics) разработала эффективное и безопасное пероральное лекарство, предназначенное для лечения ожирения.

 

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

Препарат-кандидат GSBR-1290 относится к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA) — хорошо изученному классу лекарственных средств, широко применяемых в целях улучшения гликемического контроля при СД2 и долгосрочной коррекции избыточной массы тела при ожирении и лишнем весе.

Основная отличительная черта GSBR-1290 состоит в том, что он сделан в пероральной рецептуре и не нуждается в каких-либо особых требованиях к алгоритму применения: не требуется выдерживать определенное время до приема приема пищи во избежание снижения биодоступности — как это происходит с пероральным семаглутидом (semaglutide).

Клинический путь разработки GSBR-1290 предстоит долгий, но, судя по имеющимся результатам, готовый к реализации препарат получится эффективным и безопасным.

Благодаря своей низкомолекулярной структуре GSBR-1290 несложен для коммерческого производства — соответственно сможет удовлетворить бесконечно усиливающийся спрос на GLP1RA-препараты в условиях их вечного дефицита.

Ожирение
«Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

 

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«К 2030 году число людей, страдающих ожирением, достигнет, как ожидается, одного миллиарда. Вот почему существует высокая потребность в пероральных препаратах, которые легче производить в промышленных масштабах. Они более стабильны, чем инъекционные, что упрощает их транспортировку и хранение. Они более экономичны».

Аня Ястребофф (Ania Jastreboff), директор Йельского центра исследований ожирения (Y-Weight), соруководитель Йельского центра контроля над весом, медицинский директор Йельского центра стресса (Ньй-Хейвен, шт. Коннектикут, США).

«Собранные результаты свидетельствует о значительном потенциале GSBR-1290 стать лучшим в своем классе пероральным низкомолекулярным GLP1RA-препаратом и идеальной основой для будущих комбинированных препаратов, предназначенных для лечения ожирения и сопутствующих заболеваний. Большое окно безопасности позволит в дальнейшем изучить более высокие дозы GSBR-1290».

Реймонд Стивенс (Raymond Stevens), основатель и исполнительный директор «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics).

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Клиническое исследование NCT05762471 фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с ожирением или избыточной массой тела.

 

ФАЗА IB

В фазе Ib, относящейся к исследованию с многократно нарастающими дозами (MAD), пациенты (n=24) были в целом здоровыми и не страдали СД2.

Участники в трех когортах получали перорально плацебо или GSBR-1290 в дозе 30, 60 или 90 мг — один раз в день на протяжении 4 недель.

Назначение GSBR-1290 привело к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается снижения массы тела: в 60- и 90-мг дозовых когортах уменьшение веса составило абсолютных 5,2% (p=0,002) и 5,4% (p=0,013) от исходного, что эквивалентно потере 4,9 и 4,8 кг [1].

Применение GSBR-1290 отразилось благоприятным изменением ряда кардиометаболических показателей, включая уровень глюкозы в плазме натощак.

GSBR-1290 характеризовался приемлемыми профилями переносимости и безопасности. Никто из пациентов досрочно не прекратил участие в исследовании ввиду нежелательных явлений (НЯ). Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор, головная боль. Другими словами, в основном зафиксированы НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что традиционно для всех GLP1RA-препаратов. Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности.

 

ФАЗА IIA

Фаза IIa изучила GSBR-1290 на протяжении 12-недельного курса терапии в двух когортах: среди пациентов (n=54) с ожирением или избыточным весом на фоне СД2 (когорта 1) и пациентов (n=64) только с ожирением или избыточным весом (когорта 2).

Среди основных требований к участникам в когорте 1: индекс массы тела (ИМТ) от 27,0 до 40 кг/м2, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) от 7,0% до 10,5%, стабильная доза метформина (≥ 500 мг). Требования в когорте 2: такой же диапазон ИМТ, уровень HbA1c ≤ 6,5%.

Испытуемые ежедневно получали либо плацебо, либо GSBR-1290 в низкой дозе (45 мг) или высокой дозе (90 мг) — когорта 1, в дозе 120 мг — когорта 2. Основной курс лечения осуществлялся после 4-недельного ступенчатого периода повышения дозы до целевой.

12-недельные результаты в когорте 1 пациентов с СД2 получились следующими: [1]

  • уровень HbA1c снизился на 0,79% и 0,84% в группах 45- и 90-мг дозы GSBR-1290 — против его повышения на 0,18% в группе плацебо (p=0,008 и p=0,001);
  • вес снизился на 3,3% (3,1 кг) и 3,2% (2,9 кг) — против его прибавки на 0,04% (0,04 кг) (p=0,0019 и p=0,0013];
  • уровень глюкозы в плазме натощак снизился на 1,61 и 1,28 ммоль/л — против роста на 1,21 ммоль/л (p=0,01 и p=0,0008).

GSBR-1290 обеспечил улучшение уровня постпрандиальной глюкозы, уровня инсулина и резистентности к нему.

В когорте 2 после 12 недель терапии вес снизился на 6,2% (95% ДИ [здесь и далее]: 3,6–8,9) — против отсутствия изменений массы тела (0%) в группе плацебо (p<0,0001). При этом две трети пациентов (67%) потеряли как минимум 6% веса, а одна треть (33%) — не менее чем 10% [2].

Наиболее распространенными НЯ в ответ на назначение GSBR-1290 были таковые со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, диспепсия, запор — все они носили легко-умеренную степень выраженности и были преходящими, саморазрешавшимися по ходу лечения.

 

ТАБЛЕТКИ ПРОТИВ КАПСУЛ

Связующее 12-недельное исследование NCT06139055 фазы I протестировало ежедневную таблетированную рецептуру GSBR-1290 среди взрослых (n=54) с ожирением или лишним весом — до сего момента экспериментальный препарат изучался в капсульной рецептуре.

Назначение GSBR-1290 в 120-мг дозе привело к похудению на 6,9% (4,3–9,4) и 6,8% (4,2–9,4) относительно плацебо — в когортах 1 и 2, различающихся схемами постепенного повышения дозы. Применение GSBR-1290 в 60-мг дозе в когорте 3 обеспечило снижение веса на относительных 6,2% (3,7–8,8) [1].

 

ЧТО ДАЛЬШЕ

На четвертый квартал 2024 года запланировано 36-недельное клиническое испытание фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверит таблетированный GSBR-1290 среди взрослых (n=300) с ожирением.

Если всё пойдет удачно, в 2026 году будет организована опорная клиническая программа фазы III с международными исследованиями продолжительностью не менее чем 52 недели; они лягут в основу регистрационного досье.

 

ПАЙПЛАЙН

Помимо GSBR-1290, на экспериментальном конвейере «Стракча» зреют дополнительные лекарственные программы, ориентированные на лечение ожирения. Все они представлены синтетическими пероральными низкомолекулярными решениями со смещенной активностью, избавленной от ненужной в данном случае бета-аррестиновой сигнализации. Это отражается их усиленной терапевтической эффективностью.

Так, в четвертом квартале 2024 года будет выбран агонист рецептора амилина (AMYR), который поступит в клиническую проверку во второй половине 2025-го.

В первой половине 2025 года «Стракча» определится с агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR): его клинические испытания начнутся в первой половине 2026-го.

Тогда же фармпредприятие отберет агонист рецептора глюкагона (GCGR).

Особняком стоит ANPA-0073 — агонист рецептора апелина (APLNR, APJR, APJ), успешно прошедший клиническое исследование фазы Ib. Он во-первых, должен помочь справиться с потерей мышечной массы (за счет наращивания и укрепления мышечной ткани), с которой сталкиваются все худеющие, и, во-вторых, может пригодиться в лечении легочных заболеваний, таких как идиопатический легочный фиброз и легочная артериальная гипертензия (благодаря сглаживанию ремоделирования легочных сосудов, снижению давления в легочной артерии, предотвращения гипертрофии миокарда) [1] [2] [3].

Разумеется, «Стракча» изучает возможность развития комбинированных препаратов: к примеру, сочетающих агонизм GLP1R и GIPR, GLP1R и AMYR, GLP1R и GCGR, а также GLP1R, GIPR и GCGR.

 

ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

На рынке представлен приличный ассортимент GLP1RA-препаратов, но только один из них, «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), реализован в пероральной рецептуре — все прочие сделаны в виде подкожных инъекций. Вот на этот сегмент и нацелен бизнес «Стракча»: считается, что пациентам удобнее пить таблетки, нежели делать уколы, которые к тому же требуют холодовой цепи для длительного хранения.

«Рибелсус» (Rybelsus, семаглутид).
«Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

Это не совсем так. Согласно опросу (n=600), три четверти пациентов (77%) с СД2 действительно вначале выказывали свое предпочтение ежедневным пероральным сахароснижающим лекарствам, однако после показа им видеоинструкции, демонстрирующей способ применения еженедельного инъекционного препарата, их отношение изменилось: таблетки теперь выбрала только половина (53%) респондентов [1].

Та степень, с которой GSBR-1290 обеспечил снижение веса, выглядит весьма недурственной и конкурентоспособной (на абсолютных 6,2–6,4% за 12 недель лечения), если исходить из имеющихся на сегодня клинических результатов других пероральных GLP1RA-препаратов. Рассмотрим их в абсолютном выражении, то есть без привязки к группе плацебо.

Structure Therapeutics: исключительно таблетки против ожирения

Так, пероральный семаглутид, назначаемый в 50-мг дозе на протяжении 68 недель в ходе клинического испытания OASIS 1 (NCT05035095) фазы III, привел к похудению на 15,1–17,4% (15,9–18,3 кг).

obesity
Таблетки семаглутида: успешное и удобное похудение

Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.

Орфорглипрон (orforglipron, LY3502970), которым занимается «Илай Лилли», обеспечил в клиническом испытании NCT05051579 фазы II снижение веса на 8,6–12,6% (9,0–13,3 кг) за 26 недель. После 36-недельной терапии масса тела уменьшилась на 9,4–14,7% (9,8–15,4 кг).

Structure Therapeutics: исключительно таблетки против ожирения
Орфорглипрон: таблетка для неспешного похудения

Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.

«Рош» (Roche), благодаря приобретенной «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics), продвигает CT-996, который привел к похудению на 7,3% за 4 недели в клиническом исследовании NCT05814107 фазы I.

Structure Therapeutics: исключительно таблетки против ожирения
Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!

Результаты применения GSBR-1290 при СД2 несколько отстают от исходов в ходе 12-недельного назначения орфорглипрона. Если GSBR-1290 продемонстрировал плацебо-скорректированные снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,01–1,02% и уменьшение веса на 3,3–3,5%, то орфорглипрон сделал это на соответствующих 1,02–1,37% и 4,6–7,1%. При этом, однако, эффективность GSBR-1290 приблизительно соответствует таковой у продвигаемого «Ново Нордиск»инъекционного «Вегови» (Wegovy, семаглутид), определившего указанные снижения на 1,0–1,6% и 2,8–4,2%.

В ходе 12-недельного лечения ожирения у недиабетиков терапевтические показатели GSBR-1290 почти совпали с обеспеченными орфорглипроном, хотя всё же несколько уступая препарату «Илай Лилли».

GSBR-1290 характеризовался приемлемой переносимостью: во всяком случае только 5% участников (n=2/37) прекратили терапию из-за НЯ со стороны ЖКТ — против 16-процентной (n=5/31) частоты остановки лечения орфорглипроном.

Как бы то ни было, на данном этапе развития всех этих лекарственных проектов преждевременно делать какое-то итоговое заключение: необходимы долгосрочные результаты крупных клинических испытаний, которые окончательно установят и позволят сравнить эффективность и безопасность пероральных GLP1RA-конкурентов.

 

БИЗНЕС

«Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), в начале февраля 2023 года вышедшая на фондовый рынок, настроена серьезно: в конце сентября она, наряду с объявлением о первых успехах GSBR-1290, сообщила о привлечении $300 млн частного финансирования [1] [2] [3].

Хороший старт GSBR-1290 привел к тому, что Уолл-стрит отреагировал ростом биржевых котировок «Стракча» в конце октября того же года.

Однако затем, когда в середине декабря 2023 года были раскрыты дополнительные клинические результаты, недовольный рынок обрушил курс акций «Стракча» на 40%: эффективность GSBR-1290 не смогла значительно опередить обеспечиваемую конкурирующими пероральными GLP1RA-препаратами, одобренными и экспериментальными [4].

В начале июня 2024 года, когда поступили данные об эффективности GSBR-1290 в борьбе с ожирением, ценные бумаги предприятия поднялись на 65% [5]. А затем, впрочем, планомерно скатывались вниз.

В целом «Стракча» представляется сильно недооцененной.

«Стракча», основанная в 2016 году как «Шаути» (ShouTi) и в июне 2022 года получившая нынешнее название, за всё время своей деловой активности смогла собрать $1,1 млрд инвестиционного капитала [6].

Интересным представляется тот факт, что «Стракча» разнесла портфель своей интеллектуальной собственности на три дочерних компании, «Гашербрум байо» (Gasherbrum Bio), «Аннапурна байо» (Annapurna Bio) и «Лхотзе байо» (Lhotse Bio). Это свидетельствует о рисках патентных разбирательств [7].

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Валиет», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».