Главное
«Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics) разработала препарат-кандидат GSBR-1290, ориентированный на леченин сахарного диабета 2-го типа и ожирения.
Экспериментальный GSBR-1290 относится к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) — хорошо изученному классу лекарственных средств, широко применяемых в целях улучшения гликемического контроля при диабете и долгосрочной коррекции избыточной массы тела при ожирении и лишнем весе.
Основная отличительная черта GSBR-1290 состоит в том, что он сделан в пероральной рецептуре, и, похоже, не нуждается в каких-либо особых требованиях к алгоритму применения: не требуется выдерживать определенное время до и после приема приема пищи во избежание снижения биодоступности.
«Стракча», в начале февраля 2023 года вышедшая на фондовый рынок, настроена серьезно: в конце сентября она, наряду с объявлением о первых успехах GSBR-1290, сообщила о привлечении 300 млн долларов частного финансирования.
Хороший старт GSBR-1290 привел к тому, что Уолл-стрит отреагировал ростом биржевых котировок «Стракча» на треть.
Однако затем, когда в середине декабря 2023 года были раскрыты дополнительные клинические результаты, недовольный рынок обрушил курс акций «Стракча» на 40%: эффективность GSBR-1290 не смогла явно опередить таковую у напрямую конкурирующих пероральных GLP1R-агонистов, как одобренных, так и экспериментальных.
Клинические подробности
Клиническое исследование NCT05762471 фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с ожирением или избыточной массой тела.
Фаза Ib
В фазе Ib, относящейся к исследованию с многократно нарастающими дозами (MAD), пациенты (n=24) были в целом здоровыми и не страдали сахарным диабетом 2-го типа.
Участники в трех когортах получали перорально плацебо или GSBR-1290 в дозе 30, 60 или 90 мг — один раз в день на протяжении 4 недель.
Назначение GSBR-1290 привело к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается снижения массы тела: в 60- и 90-мг дозовых когортах уменьшение веса составило абсолютных 5,2% (p=0,002) и 5,4% (p=0,013) от исходного, что эквивалентно потере 4,9 и 4,8 кг.
Применение GSBR-1290 отразилось благоприятным изменением ряда кардиометаболических показателей, включая уровень глюкозы в плазме натощак.
GSBR-1290 характеризовался приемлемыми профилями переносимости и безопасности. Никто из пациентов досрочно не прекратил участие в исследовании ввиду нежелательных явлений (НЯ). Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор, головная боль — другими словами, в основном зафиксированы НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта, что традиционно для этого класса препаратов. Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности.
Фаза IIa
Фаза IIa изучает GSBR-1290 на протяжении 12-недельного курса терапии в двух когортах: среди пациентов (n=54) с ожирением или избыточным весом на фоне сахарного диабета 2-го типа (когорта 1) и пациентов (n=64) только с ожирением или избыточным весом (когорта 2). Итоги первой когорты были подведены в конце 2023 года, второй — появятся в первой половине 2024-го.
Среди основных требований к участникам в когорте 1: индекс массы тела (ИМТ) от 27,0 до 40 кг/м2, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) от 7,0% до 10,5%, стабильная доза метформина (≥ 500 мг). Требования в когорте 2: такой же диапазон ИМТ, уровень HbA1c ≤ 6,5%.
Испытуемые ежедневно получали либо плацебо, либо GSBR-1290 в низкой дозе (45 мг) или высокой дозе (90 мг) — когорта 1, в дозе 120 мг — когорта 2. Основной курс лечения осуществлялся после 4-недельного ступенчатого периода повышения дозы до целевой.
12-недельные результаты в когорте 1 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа получились следующими:
- уровень HbA1c снизился на 0,79% и 0,84% в группах 45- и 90-мг дозы GSBR-1290 — против его повышения на 0,18% в группе плацебо (p=0,008 и p=0,001);
- вес снизился на 3,3% (3,1 кг) и 3,2% (2,9 кг) — против его прибавки на 0,04% (0,04 кг) (p=0,0019 и p=0,0013];
- уровень глюкозы в плазме натощак снизился на 1,61 и 1,28 ммоль/л — против роста на 1,21 ммоль/л (p=0,01 и p=0,0008).
GSBR-1290 также обеспечил улучшение уровня постпрандиальной глюкозы, уровня инсулина и резистентности к нему.
Согласно промежуточному анализу 8-недельных результатов в когорте 2 пациентов с лишним весом, масса тела снизилась на 5,6% (5,0 кг) — против уменьшения на 0,8% (0,8 кг) в группе плацебо (p<0,0001).
Наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ) в ответ на назначение GSBR-1290 были отрицательные события со стороны желудочно-кишечного тракта, что является традиционной картиной для всех препаратов этого класса: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, диспепсия, запор — все они носили легко-умеренную степень выраженности и были преходящими, саморазрешавшимися по ходу лечения.
Экспертные комментарии
GSBR-1290 — пероральный высокоселективный агонист (с полностью смещенной активностью) рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) [1] [2], то есть относится к хорошо изученному классу лекарственных средств, широко применяемых в задачах равно как улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа, так и долгосрочной коррекции избыточной массы тела при ожирении или лишнем весе.
На рынке представлен приличный ассортимент агонистов GLP1R, но только один из них, «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), реализован в пероральной рецептуре — все прочие требуют подкожных инъекций. Вот на этот сегмент и нацелен бизнес «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics): пациентам удобнее и привлекательнее пить таблетки, нежели делать уколы, которые к тому же требуют холодовой цепи для длительного хранения.
«Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета
Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.
Конкуренты, разумеется, не дремлют. Так, орфорглипрон (orforglipron, LY3502970), экспериментальный непептидный пероральный агонист GLP1R, которым занимается «Илай Лилли» (Eli Lilly), в клиническом испытании NCT05051579 фазы II обеспечил дозозависимое снижение веса на 8,6–12,6% за 26 недель лечения пациентов с ожирением. После 36-недельной терапии масса тела уменьшилась на 9,4–14,7%.
Не отстает «Пфайзер» (Pfizer), которая прорабатывала сразу два пробных пероральных агониста GLP1R, дануглипрон (danuglipron, PF-06882961) и лотиглипрон (lotiglipron, PF-07081532). В июне 2023 года окончательный выбор был сделан в пользу продвижения первой молекулы. В 16-недельном клиническом испытании NCT03985293 фазы IIb среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа дануглипрон помог сбросить максимум 4,9% лишнего веса.
«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) осуществляет обширную клиническую программу, тестирующую пероральный семаглутид (semaglutide) при ожирении. Так, 68-недельное клиническое испытание OASIS 1 (NCT05035095) продемонстрировало, что можно похудеть на 15,1–17,4%.
Таблетки семаглутида: успешное и удобное похудение
Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.
Китайская «Ригор терапьютикс» (Regor Therapeutics) доводит до ума RGT-075, пероральный агонист GLP1R, который в клиническом испытании фазы I за 4 недели применения снизил вес на 2,8–5,1%.
Как бы то ни было, «Стракча» оптимистично настроена на светлое будущее GSBR-1290, который, если пройдет весь долгий путь регуляторного одобрения, займет должное место на рынке ожирения и диабета.
Во-первых, получены данные клинического испытания NCT05893043 фазы I, относящегося к этносвязывающим и сопоставившего фармакологические параметры GSBR-1290 среди здоровых волонтеров японского и неяпонского происхождения. Экспериментальное лечение обеспечило значительное снижение веса вне зависимости от этноса.
Во-вторых, успешно пройдены токсикологические исследования GSBR-1290 на животных: 6-месячное (на грызунах) и 9-месячное (на нечеловеческих приматах).
В-третьих, запущено связывающее исследование NCT06139055 фазы I таблетированной рецептуры GSBR-1290 (в дозе до 120 мг) — до сего момента экспериментальный препарат изучался в капсульной рецептуре. Результаты будут получены во втором квартале 2024 года.
В-четвертых, на вторую половину 2024 года к проведению запланированы международные клинические испытания фазы IIb, которые протестируют GSBR-1290 в таблетках среди широкой популяции пациентов, страдающих ожирением (n=275; 36 недель) или сахарным диабетом 2-го типа с ожирением (n=500; 26 недель).
В-пятых, опорные клинические исследования GSBR-1290, которые лягут в основу регистрационного досье, начнутся не ранее 2026 года.
В-шестых, «Стракча» активно развивает арсенал синтетических низкомолекулярных инкретиновых аналогов, в частности двойных агонистов GLP1R и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR), GLP1R и амилина.
В-седьмых, чуть позже «Стракча» займется еще более серьезными пероральными инкретиновыми молекулами: двойным агонистом GLP1R и рецептора глюкагона (GCGR) и тройным агонистом GLP1R/GIPR/GCGR.
На данном этапе клинической разработки GSBR-1290 мнения отраслевых обозревателей сводятся к следующей картине.
Результаты применения GSBR-1290 при сахарном диабете 2-го типа несколько отстают от исходов в ходе 12-недельного назначения орфорглипрона. Если GSBR-1290 продемонстрировал плацебо-скорректированные снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,01–1,02% и уменьшение веса на 3,3–3,5%, то орфорглипрон сделал это на соответствующих 1,02–1,37% и 4,6–7,1%. При этом, однако, эффективность GSBR-1290 приблизительно соответствует таковой у продвигаемого «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) инъекционного GLP1R-агониста «Вегови» (Wegovy, семаглутид), определившего снижение на 1,0–1,6% и 2,8–4,2%.
Зато в ходе лечения ожирения у недиабетиков терапевтические показатели GSBR-1290 почти совпали с обеспеченными орфорглипроном.
GSBR-1290 характеризовался улучшенной переносимостью: во всяком случае только один участник прекратил лечение из-за нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта — против 16-процентной частоты остановки лечения орфорглипроном.
