Главное
«Брилинта» (Brilinta, тикагрелор), продвигаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca), получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для применения в целях снижения риска развития инсульта у пациентов с острым ишемическим инсультом (балл по шкале инсульта ≤ 5) или высокорисковой транзиторной ишемической атакой.
Важность предотвращения инсульта — второй причины смерти в мире — переоценить трудно, ведь каждый четвертый, переживший инсульт, в последующем сталкивается с ним вновь. И риск этот весьма велик в первый месяц после первого инсульта. Более того, каждый новый инсульт оказывается серьезнее в плане риска инвалидизации или летального исхода.
«Брилинта» при всех своих показаниях назначается на фоне терапии аспирином. Инструкция по медицинскому применению тикагрелора содержит «чернорамочное» предупреждение о повышенном риске серьезных кровотечений, зачастую фатальных, и потому он противопоказан пациентам с активными патологическими кровотечениями или внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, а также тем, кто проходит экстренную операцию по шунтированию коронарной артерии.
«Брилинта», дебютировавший в июле 2011 года, предназначен для снижения частоты тромботических сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда без подъема ST-сегмента или острый инфаркт миокарда с подъемом ST-сегмента. У пациентов, прошедших чрескожное коронарное вмешательство, «Брилинта» снижает риск тромбоза стента.
В сентябре 2015 года «Брилинта» расширил спектр пригодных пациентов: тикагрелор показан для снижения риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с острым коронарным синдромом или инфарктом миокарда в анамнезе. В первые 12 месяцев применения после острого коронарного синдрома тикагрелор превосходит клопидогрел.
В июне 2020 года «Брилинта» обзавелся новым показанием: тикагрелор снижает риск первого инфаркта миокарда или инсульта у высокорисковых пациентов с болезнью коронарных артерий. И хотя указанная эффективность «Брилинты» была продемонстрирована среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, это не означает, что он не поможет больным без такового.
Подробности
Клиническое исследование THALES (NCT03354429) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=11016) в возрасте 40 лет и старше с острой церебральной ишемией, вызванной:
- острым ишемическим инсультом с тяжестью ≤ 5 баллов, согласно шкале инсультов Национальных институтов здравоохранения США (NIHSS), под которым понималось острое начало неврологического дефицита, связанного с очаговой ишемией головного мозга на фоне:
- либо стойких признаков или симптомов ишемического события в момент рандомизации,
- либо острого ишемического поражения головного мозга, документально подтвержденного до рандомизации при помощи КТ или МРТ и могущего объяснить клиническую картину.
- высокорисковой транзиторной ишемической атакой (ТИА), определяемой как неврологический дефицит с острым началом ввиду очаговой ишемии головного мозга в анамнезе или выявленной при обследовании, с полным разрешением дефицита и на фоне:
- либо балла ABCD2 ≥ 6 и симптомов ТИА, не ограничивающихся единичным онемением, единичными визуальными изменениями или единичными головокружениями/вертиго,
- либо симптоматической окклюзионной болезни внутричерепных артерий (сужение диаметра просвета сосуда не менее чем на 50%), которая может объяснить клиническую картину и которая подтверждена транскраниальной допплерографией или сосудистой визуализацией,
- либо окклюзионной болезни внутренней сонной артерии (сужение диаметра просвета сосуда не менее чем на 50%), которая может объяснить клиническую картину допплеровской, ультразвуковой или сосудистой визуализацией.
Среди основных исключающих критериев: пациенты, прошедшие тромболизис или тромбэктомию в 24-часовой период перед рандомизацией.
В течение 24 часов после манифестации острого ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки участникам назначали тикагрелор (90 мг дважды в день после нагрузочной дозы 180 мг) или плацебо — на фоне терапии аспирином (75–100 мг ежедневно после нагрузочной дозы 300–325 мг). Длительность лечения составила медианный 31 день.
Первичная конечная точка была установлена временем от рандомизации до первого последующего инсульта либо смерти.
Группа «Брилинты» превзошла группу плацебо, уменьшив вероятность столкнуться с инсультом или летальным исходом: относительное снижение риска (RRR) составило 17%, абсолютное снижение риска (ARR) — 1,1%. Терапевтическая польза тикагрелора проявила себя в основном за счет уменьшения вероятности инсульта: RRR 19%, ARR 1,1%.
Уместно привести данные по абсолютному числу событий (инсульт или смерть), которые были зафиксированы в терапевтических группах. Так, в группе «Брилинты» таковые настигли 5,5% пациентов (n=303/5523) — против 6,6% (n=362/5493) в контрольной группе (отношение рисков [HR] 0,83 [95% ДИ: 0,71–0,96]; p=0,02).
Ишемический инсульт развился у 5,0% больных (n=276/5523), получавших тикагрелор с аспирином, — против 6,3% (n=345/5493) в группе только аспирина (HR 0,79 [95% ДИ: 0,68–0,93]; p=0,004).
Число случаев инвалидизации не сильно отличалось между группами.
Основной проблемой «Брилинты» является повышенный риск тяжелых кровотечений: с ними столкнулись 0,5% испытуемых (n=28/5523), которым назначали тикагрелор с аспирином, — против 0,1% (n=7/5493) среди придерживавшихся только аспиринотерапии. Риск кровотечений при применении «Брилинты» в 4 раза выше, если сравнивать с назначением аспирина (p=0,001).
Внутричерепные кровотечения или смертельные кровотечения зафиксированы среди 0,4% участников (n=22/5523) — против 0,1% (n=6/5493).
«Брилинта»: механизм действия тикагрелора
Тикагрелор (ticagrelor) — пероральный низкомолекулярный блокатор аденозиндифосфатных (АДФ) рецепторов подтипа P2Y12, предотвращающий АДФ-опосредованную активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор, в отличие от других антиагрегантов вроде клопидогрела (clopidogrel) и прасугрела (prasugrel), связывается с иным сайтом АДФ, что результирует аллостерическим антагонизмом и обратимой блокадой. Молекула не требует печеночной активации, то есть срабатывает и на пациентах с генетическими вариантами фермента CYP2C19, определяющими резистентность к клопидогрелу.
«Брилинта»: боль и печаль AstraZeneca
Клинические исследования, призванные доказать, что тот или иной лекарственный препарат, может продлить жизнь пациентам, — дело весьма затратное. Согласно оценкам экспертов EvaluatePharma, совокупные расходы «АстраЗенека» на проведение масштабной клинической программы проверки тикагрелора достигли 5,4 млрд долларов.
Фармацевтические компании рискуют столь внушительными суммами ради, понятное дело, исключительно выгоды. Но не в случае «Брилинты». Инвестиции в клинические испытания в сравнении с кумулятивными продажами тикагрелора предполагают, что точка безубыточности была достигнута в 2018 году. Однако данный расклад не учитывает стоимость фактической реализации препарата. Более того, неминуемое появление дженериков тикагрелора состоится в конце 2024 года.
Вот почему «АстраЗенека» в срочном порядке необходимо выжать из «Брилинты» максимальные продажи. Но не получается: интерес к тикагрелору растет медленно. В 2017, 2018 и 2019 гг. реализация «Брилинты» составила 1,08; 1,32 и 1,58 млрд долларов соответственно. За первых девять месяцев текущего 2020 года спрос вышел к 1,23 млрд долларов, то есть по итогам года «Брилинта» заработает что-то вроде 1,7 млрд долларов.
А ведь в мае 2014 году, когда «Пфайзер» (Pfizer) предпринимала попытки поглощения «АстраЗенека», но та была непреклонна, инвесторам рисовались радужные картинки: мол, пиковые продажи «Брилинты» достигнут 3,5 млрд долларов в 2023 году.
Коммерческая беда тикагрелора заключена, во-первых, в том, что он повышает риск кровотечений, а его терапевтическую эффективность вряд ли можно назвать столь серьезно превосходящей таковую у клопидогрела, который давно перешел в разряд недорогих генерических лекарств, чтобы прилично тратиться на «Брилинту». Во-вторых, ряд клинических провалов тикагрелора не позволил ему охватить существенно более широкую популяцию пациентов, нежели нынешняя.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Брилинта» (Brilinta, тикагрелор) в США. PDF
Тикагрелор и аспирин либо только аспирин при остром ишемическом инсульте или транзиторной ишемической атаке (Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1692-1693). PDF
Не нашла ответа на вопрос Можно ли принимать одну брилинту без аспирина? Начались подкожные синяки при совместном применении. Принимаю с ноября 2022г. после установки стентов.
Кардиолог посоветовала АСК не принимать.