Главное
Немецкая «Байонтек» (BioNTech) поделилась успехами клинической проверки экспериментальной противораковой мРНК-вакцины аутоген цевумеран (autogene cevumeran), разрабатываемой совместно с «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche).
мРНК-вакцина аутоген цевумеран, составленная из опухолевых неоантигенов и подготовленная в индивидуальном порядке для каждого пациента, на 92% снизила риск рецидива или смертельного исхода при раке поджелудочной железы, который прошел полную резекцию. Это невероятное достижение, учитывая высочайшую агрессивность этого онкологического заболевания, которое неминуемо возвращается даже после успешной хирургической операции.
Безоговорочные выводы делать преждевременно. Но уже понятно, что наметились предпосылки для выхода из стагнации, которая тянется вот уже шесть десятков лет кряду: при абсолютно любых методах лечения рака поджелудочной железы исходы весьма неблагоприятны.
«Байонтек» намеревается проверить аутоген цевумеран в более масштабных клинических испытаниях, чтобы окончательно убедиться в оправданности изучаемого иммунотерапевтического подхода в применимости к протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.
Параллельно мРНК-вакцина аутоген цевумеран тестируется в лечении других солидных опухолей, включая колоректальный рак, меланому, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), трижды негативный рак молочной железы и др.
Тем временем схожую работу проворачивают «Модерна» (Moderna) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), экспериментальная мРНК-онковакцина mRNA-4157 которых справилась с лечением меланомы и рака органов головы и шеи.
Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает
мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.
Теория
В более чем 95% случае рака поджелудочной железы речь идет о ее протоковой аденокарциноме. На момент постановки диагноза у большинства пациентов отмечаются отдаленные метастазы или местнораспространенное неоперабельное заболевание, и только 20% больных характеризуются локализованной операбельной опухолью [1].
Эта онкопатология является седьмой причиной смерти от опухолевых заболеваний в мире [2]. С учетом роста заболеваемости [3] и почти неизменившейся за последние 60 лет выживаемостью на скромном уровне 12% [4] считается, что к 2025 году рак поджелудочной железы станет причиной еще большего числа смертей [3] [5].
Хирургия — единственный метод излечения рака поджелудочной железы. Однако у приблизительно 90% пациентов наблюдается рецидив заболевания в период медианных 7–9 месяцев после полной резекции, а пятилетняя общая выживаемость (OS) оказывается справедливой всего лишь для 8–10% человек [6] [7].
Хотя адъювантная мультилекарственная химиотерапия, являющаяся стандартом постоперативного лечения, приводит к отсрочке рецидива, он всё равно возникает где-то через 14 месяцев [8]. Пятилетняя OS не превышает 30% [9]. Лучевая, биологическая и таргетная терапия неэффективны [8].
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы практически полностью нечувствительна к ингибиторам иммунных контрольных точек, таким как блокаторы PD-L(1): частота ответа менее 5% [9] [10]. Частично это объясняется тем, что опухоль характеризуется низким уровнем мутаций, то есть образует мало неоантигенов [10]. Последние представляют собой уникальные белковые последовательности, появляющиеся в результате процесса мутации опухоли, и маркируют опухолевые клетки как чужеродные для T-клеток. Другими словами, малое количество неоантигенов делает рак поджелудочной железы слабо антигенным с небольшим количеством инфильтрирующих T-клеток.
Между тем недавние наблюдения установили, что неоантигенов при этой опухоли [11] [12] [13] всё же больше, чем ранее предполагалось [14].
Исследования долгожителей при раке поджелудочной железы [11] [12] засвидетельствовали, что неоантигены способны стимулировать T-клетки в протоковой аденокарциноме. Первичные опухоли, обогащенные иммуногенными неоантигенами, содержали приблизительно в 12 раз более высокую плотность активированных Т-клеток CD8+, что коррелирует с замедлением рецидива заболевания и более длительной выживаемостью пациентов.
Таким образом, поскольку в большинстве случаев протоковой аденокарциномы ее опухоли содержат неоантигены, способные стимулировать Т-клетки, выдвинута гипотеза о стратегии доставки в организм неоантигенов, индуцирующих неоантиген-специфические Т-клетки с целью улучшения исходов лечения, включая устранение микрометастазов и сдерживание рецидива.
Терапевтические мРНК-вакцины, подкрепленные адъювантами, оптимально подходят для проверки этой гипотезы [15]. Необходимая мРНК-последовательность, содержащая множество неоантигенов, быстро изготавливается в виде индивидуализированных под каждого пациента вакцин [16], активирующих антигенпрезентирующие клетки [17] [18] [19] [20]. Эффективная доставка мРНК-вакцины в организм отлажена в ходе разработанных клинических препаратов [21].
Практика
Клиническое исследование NCT04161755 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=16) с аденокарциномой поджелудочной железы (T1–3, N0–2, M0), прошедшей полную хирургическую резекцию. Макроскопическая полнота (R0 и R1) последней подтверждалась гистологически.
Испытуемые проходили следующее последовательное лечение:
- «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб): блокатор PD-L1 авторства «Рош» (Roche) — по прошествии 6 недель после резекции, одна 1200-мг доза.
- Аутоген цевумеран (autogene cevumeran, BNT-122, RO7198457): индивидуализированная мРНК-вакцина, подготовленная на фирменной биотехнологической платформе iNeST (individualized Neoantigen Specific Therapies), заключенная в наночастицы липоплекса и содержащая до 20 иммунодоминантных неоантигенов, высокоаффинных комплексам гистосовместимости класса I (MHC-I) и MHC класса II (MHC-II) [1] [2], — по прошествии 9 недель, еженедельно по 25 мкг (8 примирующих доз и 1 бустерная доза).
- Химиотерапевтическая схема mFOLFIRINOX: модифицированная схема из четырех препаратов (фолиниевая кислота, фторурацил, иринотекан, оксалиплатин) — по прошествии 21 недели, 12 циклов.
Идея состояла, во-первых, в амплификации неоантиген-специфических Т-клеток, подавленных сигнализацией PD-1, во-вторых, в примировании наивных Т-клеток к вакцинным неоантигенам, в-третьих, синергичном эффекте системных химиопрепаратов.
По истечении медианных 18 месяцев наблюдений результаты получились следующими.
В когорте пациентов (n=19), среди которых оценивалась безопасность лечения, медианы общей выживаемости (OS) и безрецидивной выживаемости (RFS) достигнуты не были.
Что касается когорты пациентов (n=16), среди которых оценивались биомаркеры, то у 8 человек, ответивших на терапию аутогеном цевумераном (респондентов), медиана RFS достигнута не была, тогда как у 8 неответивших на лечение (нереспондентов) она вышла к 13,4 месяца: отношение риска (hazard ratio [HR]) 0,08 (95% ДИ: 0,01–0,40; p=0,003). Другими словами,назначение экспериментальной мРНК-вакцины на 92% снизило риск рецидива или смертельного исхода при раке поджелудочной железы.
Ландмарк-анализ, который был необходим для исключения систематической ошибки, связанной со временем до ответа, и который соотнёс RFS с ответом у пациентов, которые не столкнулись с рецидивом на протяжении получения всех 8 доз аутогена цевумерана, также установил отсутствие медианы RFS среди респондентов — против 11,0 месяца среди нереспондентов: HR 0,06 (95% ДИ: 0,008–0,4; p=0,008).
У респондентов уровень CA19-9 в сыворотке крови — наиболее широко используемый клинический биомаркер рака поджелудочной железы [3] — был стабильно ниже, если сравнивать с нереспондентами.
Для исключения вероятности того, что респонденты были просто пациентами с лучшим прогнозом, было подтверждено, что ответ на атезолизумаб, позитивность по лимфатическим узлам, позитивность по краям среза, размер первичной опухоли, количество доз химиотерапии и плотность внутриопухолевых T-клеток CD8+ никак не коррелировали с ответом на мРНК-вакцину.
Респонденты и нереспонденты характеризовались сопоставимой иммунологической пригодностью, поскольку они дали эквивалентные гуморальные и клеточные ответы на другую мРНК-вакцину (против SARS-CoV-2), которая вводилась одновременно с аутогеном цевумераном.
У респондентов и нереспондентов были эквивалентные частоты всех основных циркулирующий клеток врожденного и адаптивного иммунитета, а также сходные соматические и зародышевые генеративные характеристики.
Таким образом, T-клеточный ответ, усиленный аутогеном цевумераном, не только коррелировал с отсроченным рецидивом рака поджелудочной железы, но и не был связан с различиями в отборе пациентов, частотах внутриопухолевых T-клеток и T-клеток периферической крови, общей пригодности для лечения.
Что дальше
«Байонтек» продолжает разрабатывать стратегии для повышения уровня и глубины терапевтического ответа. Это включает дальнейшую оптимизацию потенциала мРНК-вакцины аутоген цемуверан и расширение пространства идентификации неоантигенов для включения в ее состав генетических аберраций за пределами однонуклеотидных полиморфизмов (вариаций, инсерций, делеций): например, слияний.
Пока не закрыт вопрос с тем, вносит ли вакциноиндуцированное клональное разнообразие T-клеток вклад в устойчивый контроль над заболеванием [1] [2]. Тем не менее отмечено, что опухоли у ответивших на вакцину были более клональными, представляя собой, возможно, опухоли в иммуноопосредованном развитии — как это наблюдалось у долгожителей с раком поджелудочной железы [3].
Предположительно, более клональная первичная опухоль отражает способность иммунной системы распознать опухоль, то есть ответить на вакцину. Опять же, факты того, что качество неоантигенов [3] [4] [5] — маркер опухолей с наиболее иммунодоминантными неоантигенами — коррелирует с иммуногенными вакцинными неоантигенами, дополнительно поддерживают концепцию о необходимости оптимального выбора неоантигенов.
Проверка противораковой мРНК-вакцины аутоген цемуверан была осуществлена в адъювантных (послеоперационных) условиях потому, что исторически вакцины против каких-либо инфекционных патогенов демонстрировали наибольшую эффективность в профилактических задачах, а не терапевтических. Связано это, вероятно, с тем, что эффективность вакцин требует оптимально функционирующей иммунной системы хозяина.
Активная опухоль, патологическая сигнализация которой нарушает должную работу иммунной системы, и недостаточность информации о гетерогенности неоантигенов между опухолями могут препятствовать ответам на противораковую вакцинацию. Вот почему «Байонтек» придерживается подхода клинической проверки аутогена цемуверана среди пациентов с минимально остаточной болезнью. Для этого проводятся клинические испытания NCT04486378 фазы II и NCT02316457 фазы I — соответственно при высокорисковом колоректальном раке (стадия II–III) и трижды негативном раке молочной железы (pT1cN0M0–xTxNM0), которые прошли полную резекцию.
