ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Революшн медисинс» (Revolution Medicines) готовится изменить стандарт терапии второй линии распространенного или метастатического рака поджелудочной железы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Экспериментальный RMC-6236 — прямой ингибитор всех основных форм онкогенных белков семейства RAS, ключевого драйвера прогрессирования протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
Пероральный препарат-кандидат, наделенный приемлемой переносимостью, обеспечил существенное продление жизни в сравнении с любым ныне применяемым химиотерапевтическим режимом в условиях терапии второй линии.
Осталось дождаться завершения регистрационной клинической проверки, чтобы вывести новое лечение на рынок.
«Онивайд»: продление жизни при метастатическом раке поджелудочной железы
«Онивайд» — эффективное лечение метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Лечение рака поджелудочной железы десятилетиями остается одной из самых незакрытых потребностей медицины. Это самый RAS-мутантный из всех основных видов рака: опухоли с мутацией RAS встречаются у более чем 90% пациентов. Продемонстрированный уровень клинической активности RMC-6236 при его дозах с приемлемой переносимостью весьма примечателен».
Брайан Уолпин (Brian Wolpin), директор Центра по изучению рака желудочно-кишечного тракта (Gastrointestinal Cancer Center) и содиректор Центра по изучению опухолей поджелудочной железы и желчевыводящей системы (Pancreas and Biliary Tumor Center) при Институте рака Дана–Фарбер (Dana–Farber Cancer Institute, DFCI, Бостон, шт. Массачусетс, США), ведущий исследователь.
«Клинические данные RMC-6236 убедительно подтвердили показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости — однозначно важные для пациентов с раком поджелудочной железы, тем самым еще ближе приблизив нас к регуляторному утверждению препарата в качестве нового стандарта лечения при распространенном или метастатическом заболевании».
Марк Голдсмит (Mark Goldsmith), исполнительный директор и председатель правления «Революшн медисинс» (Revolution Medicines).
СУТЬ ВОПРОСА
Рак поджелудочной железы (РПЖ) — одно из самых смертоносных злокачественных новообразований, характеризующееся резистентность к стандартной химиотерапии и высокой летальностью. Пятилетняя выживаемость при отдаленном метастазировании составляет незначительных 3,1% [1].
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) и ее разновидности — наиболее распространенная форма рака поджелудочной железы: на ее долю выпадает 92% всех случаев последнего. По причине отсутствия ранних симптомов и методов выявления диагноз PDAC ставится на поздней или метастатической стадии 80% пациентов.
В более чем 90% случаев опухоли PDAC несут онкогенные мутации в семействе генов RAS, которые кодируют белки — малые ГТФазы. Самой распространенной при PDAC являются мутации KRASG12X (85%), включая KRASG12D (43%) [2].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
RMC-6236 — пероральный мощный прямой мультиселективный ингибитор RAS-сигнализации, подавляющий активность RAS-белков как дикого типа, так и мутантных вариантов канонических RAS-изоформ (HRAS, NRAS и KRAS). RMC-6236 проявляет противоопухолевую активность в том числе при таких онкогенных RAS-мутациях, как G12X, G13X и Q61X, распространенных при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого, колоректальном раке [1] [2] [3].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT05379985 фазы I/Ib пригласило взрослых пациентов (n=127) с ранее леченой RAS-мутантной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
Среди основных исходных характеристик испытуемых: медиана возраста 64 года (30–86), мужчин 56%, медианное число предшествовавших линий терапии 2 (1–11), медианное число предшествовавших курсов лечения по метастатическому показанию 0 (1% пациентов), 1 (45%), 2+ (54%), метастазы в печени (у 67%), метастатическое заболевание на стадии IV (у 52%). Генотипическое распределение RAS-мутаций: наиболее частыми были KRASG12X (у 84%), в том числе KRASG12D (32%), KRASG12V (32%) и KRASG12X (20%).
Монотерапия при помощи RMC-6236, назначаемого ежедневно перорально в дозе от 160 до 300 мг, обеспечила следующие исходы в ходе терапии второй линии [1]:
- Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 8,5 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 5,3–11,7) и 7,6 месяца (5,9–11,1) — соответственно в популяции пациентов с мутацией KRASG12X (n=42) и любой другой RAS-мутацией (n=57).
- Медиана общей выживаемости (OS) составила 14,5 месяца (8,8–NE) и 14,5 месяца (8,8–NE), притом что частота 6-месячной OS получилась равной 89% (70–97) и 91% (77–96).
- Частота общего ответа (ORR) достигла 29% и 22%, тогда как частота контроля заболевания (DCR) — 91% и 89%
Применение RMC-6236 характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на лечение: сыпь (у 98% пациентов), диарея (48%), тошнота (43%), рвота (31%), стоматит (31%), усталость (20%) — они носили главным образом легко-умеренную степень тяжести. Эти НЯ вынудили 35% участников снизить дозу RMC-6236 или временно прервать лечение.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Революшн» продолжает трехлетнее клиническое испытание RASolute 302 (NCT06625320) фазы III, в котором RMC-6236 (ежедневно по 300 мг) сравнивается со стандартной химиотерапией во второлинейном применении среди взрослых пациентов (n=460) с протоковой адернокарциномой поджелудочной железы, прошедшей один курс лечения по метастатическому показанию. Выбор химиотерапевтического режима отдан на выбор исследователя: гемцитабин + наб-паклитаксел (GnP), оксалиплатин + лейковорин + иринотекан + 5-фторурацил (mFOLFIRINOX), липосомальный иринотекан + 5-фторурацил + лейковорин (Nal-IRI+5-FU/LV) или оксалиплатин + лейковорин + 5-фторурацил (FOLFOX). Готовность результатов ожидается к середине 2026 года.
В долгосрочных планах стоит клиническая проверка RMC-6236 в первоочередном лечении протоковой адернокарциномы поджелудочной железы. Современные химиотерапевтические подходы при этом показании выдают медиану общей выживаемости в диапазоне 8,5–11,1 месяца [1] [2] [3].
ЧТО ЕЩЕ
«Революшн» тестирует RMC-9805, пероральный селективный ковалентный ингибитор мутантного белка KRASG12D, наиболее часто встречающегося при протоковой адернокарциноме поджелудочной железы. Намечено более тщательное клиническое изучение как монотерапии RMC-9805, так и сочетанного назначения вместе с RMC-6236; подобный коктейль призван обойти потенциальную лекарственную резистентность.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Безо всяких сомнений противоопухолевая активность RMC-6236 получилась примечательной, если отталкиваться от клинических исходов лечения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы при помощи стандартной химиотерапии, причем независимо от ее специфики.
Так, показатели ORR, PFS и OS, зарегистрированные в ходе клинических испытаний различных химиотерапевтических режимов терапии второй линии рака поджелудочной железы укладываются в пределы 3–17%, 2,0–3,5 месяца и 6,1–6,9 месяца [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]. Как видим, экспериментальный RMC-6236 с лихвой их превзошел, к примеру, обеспечив более чем двукратное продление жизни.