Главное

Биотехнологический стартап «Команчи байофарма» (Comanche Biopharma) разрабатывает экспериментальное лечение преэклампсии.

В середине января 2024 года «Команчи» закрыла раунд B венчурного финансирования, в котором привлекла 75 млн долларов. Всего же предприятие с момента своего основания в 2020 году получило инвестиционных вливаний на сумму 111,1 млн долларов.

Исполнительным директором «Команчи» является Скотт Джонсон (Scott Johnson), соучредитель компании и в прошлом сооснователь «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company), которую за 9,7 млрд долларов купила «Новартис» (Novartis), взамен завладевшая РНК-интерференционным препаратом инклисиран (inclisiran) для более чем эффективного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Comanche Biopharma: новаторское лечение преэклампсии
«Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

 

Что такое преэклампсия

Преэклампсия — распространенное и серьезное осложнение беременности, которое поражает до 8% беременных во всем мире.

Преэклампсия приводит к целому ряду осложнений как у матери, так и у ребенка, включая поражение многих органов, судороги и преждевременные роды.

Более того, у женщин, перенесших преэклампсию, сразу и на всю жизнь в три–пять раз повышается риск нежелательных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт или инсульт.

Оценочно в мире ежегодно из-за этого осложнения беременности умирает 80 тыс. матерей и 500 тыс. плодов и новорожденных. Преэклампсия в непропорционально большой степени затрагивает темнокожих, резидентов стран с низким и средним уровнем дохода, а также сельских жителей.

Признаки и симптомы преэклампсии варьируют: высокое кровяное давление, острое повреждение почек, отеки рук и лица, сильные головные боли, изменения зрения и боли в животе.

Лечение преэклампсии неспецифическое: тщательный контроль артериального давления и уровня белка в моче, постельный режим, прием гипотензивных лекарственных средств. Сейчас единственным надежным способом лечения преэклампсии является родоразрешение.

 

CBP-4888: механизм действия

CBP-4888 представляет собой комбинацию фиксированных доз двух дуплексных олигонуклеотидов малой интерферирующей РНК (миРНК), таргетированных на мРНК-изоформы растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) в плаценте.

CBP-4888, обращающийся к терапевтической модальности РНК-интерференции, малых интерферирующих РНК (миРНК), снижает выработку растворимой плацентарной sFlt-1. Считается, что избыток этого белка, попадающего в кровь, является основной причиной преэклампсии. CBP-4888 должен облегчать симптомы преэклампсии, включая высокое кровяное давление и повреждение почек и печени, — всё для того, чтобы позволить безопасно продлить беременность.

Подкожно вводимый экспериментальный препарат CBP-4888 проходит клиническое исследование NCT05881993 фазы I (рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое), которое оценивает его безопасность, переносимость и фармакокинетику среди здоровых небеременных женщин.

На конец 2024 года к запуску намечено клиническое испытание, которое проверит безопасность и эффективность CBP-4888 среди беременных пациенток с преэклампсией.

 

Предполагаемый патогенез преэклампсии

Плацентация млекопитающих требует обширного ангиогенеза для создания подходящей сосудистой сети, снабжающей плод кислородом и питательными веществами. В развивающейся плаценте вырабатываются различные проангиогенные (VEGF, PlGF) и антиангиогенные факторы (sFlt-1), и баланс между ними важен для нормального развития плаценты. Повышенная выработка антиангиогенных факторов нарушает этот баланс и приводит к системной эндотелиальной дисфункции, характерной для преэклампсии.

sFlt-1 (sVEGFR-1) — естественный циркулирующий антагонист фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Последний, будучи эндотелий-специфическим митогеном, играет ключевую роль в развитии ангиогенеза [1] [2]. Его активность опосредуется главным образом взаимодействием с двумя высокоаффинными рецепторными тирозинкиназами: VEGF-рецептором 1 (VEGFR-1, Flt-1) и VEGF-рецептором 2 (VEGFR-2, KDR, Flk-1), — которые избирательно экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток сосудов.

VEGFR-1 представлен в двух изоформах: трансмембранной и растворимой sFlt-1 (sVEGFR-1).

Плацентарный фактор роста (PlGF) — еще один представитель семейства VEGF, который вырабатывается преимущественно в плаценте. Он также связывается с рецептором VEGFR-1.

sFlt-1 антагонизирует проангиогенную биологическую активность циркулирующих VEGF и PlGF, связываясь с ними и препятствуя их взаимодействию с эндогенными рецепторами. Повышенная плацентарная экспрессия и секреция sFlt-1 играет, по-видимому, центральную роль в патогенезе преэклампсии, если судить по обширному ряду наблюдений [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].


Введение sFlt-1 беременным крысам вызывало альбуминурию, гипертонию и уникальные патологические изменения почек (гломерулярный эндотелиоз).

Трансгенная сверхэкспрессия sFlt-1 в мышиных плацентах приводила к нарушению ремоделирования спиральных артерий и ограничению роста плода, что сопровождалось материнской гипертонией и протеинурией [14].

In vitro устранение sFlt-1 из супернатантов культуры преэкламптических тканей восстанавливало эндотелиальную функцию и ангиогенез до нормального уровня. И наоборот, экзогенное введение VEGF и PlGF отменяло антиангиогенное состояние, вызванное избытком sFlt-1. У беременных мышей сверхэкспрессия sFLT1 приводила к чувствительность к ангиотензину II и гипертонии — посредством нарушения активности эндотелиальной синтазы оксида азота.

По сравнению с нормотензивным контролем у женщин с преэклампсией повышен уровень циркулирующего sFlt-1 и снижены уровни свободных VEGF и PlGF. Исследования с использованием консервированных сывороток показали, что у преэкламптических женщин уровни PlGF и VEGF снижаются задолго до начала клинических проявлений заболевания [11] [15] [16] [17] [18] [19] [20].

Так, во вложенном исследовании случай–контроль с использованием консервированных сывороток для измерения сывороточных уровней sFlt-1, PlGF и VEGF в период беременности было установлено, что изменения sFlt-1 являются прогностическими для последующего развития преэклампсии. Уровень sFlt-1 вырастал во время беременности у всех женщин. Однако, по сравнению с нормотензивной группой контроля, у тех женщин, у которых впоследствии развилась преэклампсия, данное увеличение отмечалось раньше (на 21–24-й неделе против 33–36-й) и достигло более высоких уровней. Значительная разница в концентрации сывороточного sFlt-1 между двумя группами была очевидна за 5 недель до начала клинических проявлений преэклампсии. Уровни PlGF и VEGF снижались одновременно с повышением уровня sFlt-1, что могло частично относиться к связыванию sFlt-1 [11].

В другом исследовании концентрация sVEGFR-1 коррелировала с ростом тяжести заболевания: концентрация sVEGFR-1 была выше у женщин с тяжелой или ранней (< 34 недель) преэклампсией, чем у женщин с легкой или поздней преэклампсией. Более того, у женщин с преэклампсией уровень sVEGFR-1 был выше, чем у женщин с нормальным давлением за 2–5 недель до начала клинических проявлений заболевания [8].

Изменения как sFlt1, так и PlGF коррелируют с неблагоприятными материнскими и неонатальными исходами, связанными с преэклампсией [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27].



Совокупный массив наблюдений позволяет предположить важную роль sFlt-1 и связанных с ним ангиогенных факторов в патогенезе, по крайней мере, некоторых признаков преэклампсии [28]. Тем не менее пусковой механизм повышенной выработки sFlt-1 плацентой неизвестен.

Наиболее вероятным триггером является плацентарная ишемия [29]. In vitro плацентарные цитотрофобласты обладают уникальным свойством усиливать выработку sFlt-1 при снижении доступности кислорода [30]. Повышенная экспрессия факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), в преэкламптических плацентах согласуется с этой гипотезой [31]. Неизвестно, является ли усиленная секреция sFlt-1 причиной ранних аномалий развития плаценты, характерных для преэклампсии, или это вторичный ответ на ишемию плаценты, вызванный каким-либо другим фактором. Генетические факторы также могут играть роль в избыточной продукции sFlt-1, влияет и размер плаценты (например, многоплодная беременность) [32].

Экспериментальные исследования на животных показали, что sFlt-1 приводит к усиленному окислительному стрессу, который, в свою очередь, негативно влияет на ворсинчатый ангиогенез и повышает чувствительность к вазопрессорам, таким как ангиотензин II. Другими словами, эндотелиальная дисфункция, вторичная по отношению к аномальному антиангиогенному состоянию, может быть первичным событием, приводящим к вазопрессорной чувствительности и гипертонии [3].

Не исключено, вторичные, контррегуляторные (агонистические) системы также могут играть определенную роль. Так, например, ассоциированное с преэклампсией нарушение функции почек в виде гломерулярного эндотелиоза приводит к умеренному снижению скорости клубочковой фильтрации (GFR) и почечного кровотока [3]. Изменения в ренин-ангиотензиновой системе, такие как подавление активности ренина в плазме крови у женщин с преэклампсией, согласуются с задержкой объема натрия [33]. Эта последовательность событий, аналогичная той, что наблюдается у небеременных пациенток с гломерулонефритом, также может способствовать развитию материнской гипертонии.

Измерение соотношения sFlt-1:PlGF в сыворотке крови — полезный тест для исключения преэклампсии у женщин с подозрением на нее [34] [35]. У беременных женщин с гипертонией высокое соотношение sFlt-1:PlGF в плазме позволяет выявить тех, кто подвержен риску родоразрешения в течение 2 недель из-за тяжелой преэклампсии [22] [36].

Крупное проспективное исследование подтвердило прогностическую значимость соотношения sFlt-1:PlGF в этой популяции, отметив, эта оценка превосходит все другие стандартные тесты для прогнозирования преэклампсии с тяжелыми признаками в течение 2 недель после родов [36].

В середине мая 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование соотношения sFlt-1:PlGF для оценки риска у женщин с одноплодной беременностью сроком от 23+0 до 34+6/7 недель, госпитализированных по поводу гипертонического расстройства беременности (преэклампсия, хроническая гипертония с сочетанной преэклампсией или без нее, гестационная гипертония) для прогнозирования прогрессирования преэклампсии с тяжелыми проявлениями [37].

В будущем аферез или препараты, снижающие уровень sFlt-1 или повышающие уровень PlGF, могут быть полезны для профилактики или лечения преэклампсии [38] [39] [40] [41] [42].

Назначение низких доз аспирина оказалось высокоэффективной терапией у лиц с низким уровнем PlGF, измеренным в первом триместре беременности [43]. Исследования клеточных культур показали, что аспирин ингибирует выработку sFlt-1 и обращает вспять ангиогенный дисбаланс, отмечаемый в преэкламптических плацентах [44].

Экспериментальная РНК-интерференционная терапия против sFlt-1 продемонстрировала свою эффективность в моделях преэклампсии у нечеловеческих приматов [27].

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».