В декабре 2020 года инклисиран (inclisiran) был разрешен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Препарат «Леквио» (Leqvio, инклисиран) предназначен для добавочной к соблюдению диеты терапии взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией.
Через год, в декабре 2021-го, «Леквио» получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Американский регулятор разрешил применение «Леквио» в качестве добавочной к диете и статинам терапии гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии или клинического атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания у взрослых пациентов, если им требуется дополнительное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
«Леквио»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина
Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.
Главное
«Новартис» (Novartis) купит «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company), стоящую за разработкой экспериментального инклисирана (inclisiran), предназначенного для эффективного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) — всего двумя подкожными инъекциями в год. Цена вопроса — 9,7 млрд долларов наличными. Сделка, которая ожидается к закрытию в первом квартале 2020 года, одобрена членами правления обеих компаний.
Инклисиран, придуманный «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и лицензированный «Зе Медисинс компани», представляет собой РНК-интерференционное лекарственное средство, которое посредством расщепления матричной РНК (мРНК), кодирующей пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), ингибирует синтез последней, что приводит к увеличению числа ЛПНП-рецепторов, доступных для клиренса холестерина ЛПНП.
Инклисиран, который должен встать на коммерческие рельсы в 2020 году, видится изрядно перспективным активом: согласно оценкам «Новартис», в мире свыше 50 млн пациентов, страдающих атеросклерозом сердечно-сосудистой системы или семейной гиперхолестеринемией, не могут добраться до целевого уровня холестерина ЛПНП при существующих стандартах вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, и потому остаются в группе высокого риска таковых.
Инклисиран органично дополнит «Интресто»/«Юперио» (Entresto/Yuperio, сакубтрил + валсартан) — комбинацию ингибитора неприлизина с блокатором рецепторов ангиотензина II, разрешенную в июле 2015 года для терапии хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF) и в 2018 году ставшую бестселлером «Новартис».
Подробности клинической проверки инклисирана
На данный момент инклисиран собрал данные в трех регистрационных клинических испытаниях фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых).
Исходные лабораторные показатели участников: уровень сывороточного холестерина ЛПНП ≥ 1,8 ммоль/л (≥ 70 мг/дл) [в случае HeFH — ≥ 2,6 ммоль/л (≥ 100 мг/дл)] и триглицеридов натощак < 4,52 ммоль/л (< 400 мг/дл).
Пациенты должны были придерживаться курса статиновой терапии в максимально переносимой дозе. Те, которые не принимали статины, должны были иметь задокументированное свидетельство о непереносимости любых доз хотя бы двух препаратов этого класса. Было разрешено применять эзетимиб.
Испытуемым назначали подкожно 300 мг инклисирана или плацебо — в первый день, по прошествии трех месяцев, а затем каждые полгода.
ORION-11
Клиническое исследование ORION-11 (NCT03400800) охватило взрослых пациентов (n=1617) с атеросклерозом сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, сердечно-сосудистое заболевание или болезнь периферических артерий) или повышенным риском развития такового.
По истечении 17 месяцев группа инклисирана засвидетельствовала падение уровня холестерина ЛПНП на 49% — против его роста на 4% в группе плацебо; разница получилась равной −54% (p<0,00001).
В период между тремя и 18 месяцами усредненное снижение составило 48% против увеличения на 3%; разница составила −50% (p<0,00001).
В группе инклисирана отмечено меньшее число сердечно-сосудистых осложнений: сердечно-сосудистая смерть — 1,1% (n=9/811) против 1,2% (n=10/804), летальный и нелетальный инфаркт миокарда — 1,2% (n=10/811) против 2,7% (n=22/804), летальный и нелетальный инсульт — 0,2% (n=2/811) против 1,0% (n=8/804).
Между группами инклисирана и плацебо не зафиксировано каких-либо расхождений по частоте неблагоприятных реакций, таких как диабетические события, назофарингит, гипертония, инфекции верхних дыхательных путей, артралгия, остеоартроз. Не отмечено негативного влияния экспериментального препарата на печень, почки, мышцы или тромбоциты, что подтверждено соответствующими лабораторными показателями. Разве что 4,7% (n=38/810) получавших инклисиран столкнулись с легко-умеренными побочными кожными реакциями по месту введения препарата, такими как покраснение, зуд, высыпания, гиперчувствительность.
ORION-10
Клиническое исследование ORION-10 (NCT03399370) пригласило взрослых пациентов (n=1561), проживающих в Соединенных Штатах и страдающих атеросклерозом сердечно-сосудистой системы.
После 17-месячной терапии в группе инклисирана показано снижение уровня холестерина ЛПНП на 56%, тогда как в группе плацебо — напротив, подъем на 1%; итоговая разница составила −58% (p<0,00001).
Назначение инклисирана зафиксировало усредненное падение холестерина ЛПНП в период 3–18 месяцев на 53%, в контрольной группе этот показатель прибавил 3%; результирующая разница составила −56% (p<0,00001).
С точки зрения безопасности применение инкилсирана характеризовалось сходным спектром отрицательных побочных реакций и их частотой в сравнении с плацебо. Инъекциям инклисирана сопутствовали легко-умеренные реакции по месту введения: 2,6% пациентов (n=20/781) против 0,9% (n=7/778).
Если говорить о неблагоприятных сердечно-сосудистых исходах, под которыми совокупно понималась сердечная смерть либо любые признаки или симптомы остановки сердца, нелетального инфаркта миокарда и/или инсульта, то в группе инклисирана с таковыми столкнулись 7,4% пациентов (n=58/781) против 10,2% (n=79/778) в контрольной группе. При этом сердечно-сосудистая смерть зафиксирована для 0,9% испытуемых (n=7/781) против 0,6% (n=5/778), а летальный или нелетальный инфаркт миокарда или инсульт — для 4,1% (n=32/781) против 3,3% (n=26/778).
ORION-9
Клиническое исследование ORION-9 (NCT03397121) привлекло взрослых пациентов (n=482) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH), подтвержденной клинически или генетически.
По прошествии 17 месяцев в группе инклисирана установлено снижение уровня холестерина ЛПНП на 41% против его роста на 8% в группе плацебо — разница составила 50% (p<0,0001).
В промежутке 3–18 месяцев усредненное различие с контрольной группой вышло к −45%: −39% против +6% (p<0,0001).
Профили побочных реакций в группах инклисирана и плацебо в целом оказались одинаковыми, притом что с тяжелыми отрицательными явлениями столкнулись 7,5% испытуемых (n=18/241) в группе препарата-кандидата и 13,8% (n=33/240) в контрольной группе. Распространенность смертельных исходов и злокачественных новообразований была сравнимой: 0,4% против 0,4% и 0,8% против 1,3%. Отмечены низкие частоты клинически значимого повышения уровня печеночных трансаминаз: АЛТ — 1,2% против 0,4%, АСТ — 0,8% против 0,4%; ни одно из событий не было связано с экспериментальной терапией. Назначению инклисирана сопутствовали реакции по месту введения, которые, впрочем, носили легкий и проходящий характер: 13,7% (n=33/241) против 0,4% (n=1/240).
Экспертные комментарии
Профермент PCSK9 — сериновая протеаза, которая связывается с ЛПНП-рецепторами на поверхности гепатоцитов, способствуя их лизосомной деградации в печени. Поскольку ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для выведения циркулирующих ЛПНП из системного кровотока, снижение доступного пула ЛПНП-рецепторов отражается ростом холестерина ЛПНП в плазме крови. Подавление PCSK9 приводит к увеличению числа ЛПНП-рецепторов, доступных для клиренса холестерина ЛПНП.
На рынке уже есть пара PCSK9-ингибиторов — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), применяемые для уменьшения рисков осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и снижения уровня холестерина ЛПНП при первичных гиперлипидемиях, включая семейную гиперхолестеринемию. Впрочем, эти моноклональные антитела авторства «Санофи» (Sanofi)/«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen), дебютировавшие летом 2015 года, особой популярности пока не снискали.
Да, они, назначаясь поверх статинов, весьма прилично контролируют «плохой» холестерин, однако спрос остается относительно небольшим: стоимость слишком велика, чтобы переключить внимание пациентов, врачей и страховых компаний с копеечных статинов, поголовно представленных дешевыми генерическими копиями. Производителям пришлось даже совершить небывалый для США поступок, внушительно снизив цены — с 14 тыс. до 5,85 тыс. долларов в год, — но и это не помогло. Опять же, «Пралуэнт» и «Репата» не слишком удобны, требуя подкожных инъекций раз в две недели или месяц.
Для пущего понимания: если алирокумаб и эволокумаб блокируют циркулирующую PCSK9, то инклисиран — непосредственно ее синтез.
Ранее «Зе Медисинс компани» заверяла, что не собирается повторять ошибок жадного ценообразования, препятствующего широкому распространению препарата. Маркетинговая стратегия «Новартис» пока неясна. Но уже понятно, что алчность отыграется на судьбе новинки исключительно отрицательно. К слову, себестоимость затрат на производство инклисирана сравнима с таковой в ходе выпуска традиционных низкомолекулярных соединений, а сам препарат может храниться при обычных условиях, не требуя дорогостоящей холодовой цепи. Как бы то ни было, согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году продажи инклисирана должны добраться до 1,5 млрд долларов.
Инклисирану еще предстоит долгий путь: инновационному препарату необходимо получить доказательства, что его назначение обеспечивает существенное снижение риска значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (MACE) — смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта, а также неотложной процедуры коронарной реваскуляризации. Да, согласно совокупным данным ORION-10 и ORION-11, инклисиран на 26% уменьшил риск MACE, но продолжающиеся пятилетние клинические исследования ORION-4 (NCT03705234) фазы III, охватывающие 15 тыс. человек, должны к 2024 году окончательно выяснить, способствует ли препарат целям вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Открытым остается вопрос с долгосрочной безопасностью инклисирана, поскольку механизм его действия предполагает вмешательство в работу генетического аппарата. Вот почему запущены трехлетние клинические испытания ORION-8 (NCT03814187), в которых могут принять участие пациенты из ORION-9, ORION-10 и ORION-11, а также ORION-5 (с диагнозом гомозиготной семейной гиперхолестеринемией).
Для 23-летней «Зе Медисинс компани» интерес со стороны «Новартис» ознаменовал верность шагов, начатых четыре года назад, когда фармпредприятие постепенно отказывалось от ряда гемостатических, кардиоваскулярных и инфекционных активов, продавая их «Маллинкродт фармасьютикалс» (Mallinckrodt Pharmaceuticals), «Кьези фармачеутичи» (Chiesi Farmaceutici) и «Мелинта терапьютикс» (Melinta Therapeutics). Собранных 660 млн долларов с гаком оказалось достаточно для проведения инклисирана через масштабную клиническую программу.
Лицензия на инклисиран была приобретена у «Алнайлам» в феврале 2013 года за авансовых 25 млн долларов и потенциальных 180 млн долларов по мере прохождения определенных этапов разработки, плюс двузначное роялти от реализации готового препарата. Инклисиран станет неплохим источником заработка для оригинатора, ведь его патентная защита в США и Европе продлится до 2035 и 2036 года соответственно.
Что любопытно, «Новартис» еще в 2005 году заключила с «Алнайлам» пятилетнее соглашение, выдав авансом 10 млн долларов и приобретя 19,9-процентную долю компании. Однако в 2010-м швейцарский фармгигант отказался пользоваться правом на покупку за 100 млн долларов неисключительных прав на интеграцию RNAi-платформы и интеллектуальной собственности «Алнайлам» в свои разрабатываемые проекты. В 2015 году «Новартис» продала «Арроухед фармасьютикалс» (Arrowhead Pharmaceuticals) права на использование платформы «Алнайлам» против трех десятков мишеней.
Тем временем «Алнайлам» доказала состоятельность RNAi-технологии, заручившись регуляторным одобрением на «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран), предназначенный для терапии взрослых пациентов с острой печеночной порфирией, и «Онпаттро» (Onpattro, патисиран), ориентирующийся на терапию взрослых пациентов с наследственным транстиретиновым амилоидозом (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известным как семейная амилоидная полинейропатия (FAP).
Дополнительные материалы
Novartis enters into agreement to acquire The Medicines Company. Investor Presentation. [PDF]
ORION-9 & ORION-10. Investor Conference Call. American Heart Association. [PDF]
ORION-11. Investor Conference Call. European Society of Cardiology (ESC) Congress. [PDF]
