Придумано новаторское лекарство против фибрилляции предсердий

Фармакотерапия фибрилляции предсердий, на которую поставила «Асисион», основывается на ингибировании SK-каналов — ионных каналов в сердце, где они участвуют в регуляции сердечного ритма. Селективное блокирование SK-каналов отражается антиаритмическим эффектом, причем избирательным для предсердий, то есть не оказывающим пагубного воздействия на желудочки.

За последние 20 лет не было одобрено ни одного нового препарата для лечения хронической фибрилляции предсердий.

AP30663: механизм действия

Эпизоды фибрилляции предсердий часто проходят спонтанно, но в иных случаях их можно перевести в синусовый ритм с помощью электрического или фармакологического лечения. Хотя электрическая кардиоверсия постоянным током обычно считается высокоэффективной, она обременительна, поскольку требует анестезии и круглосуточно доступна далеко не во всех больницах. Фармакологическая (химическая) кардиоверсия — заманчивая альтернатива, но существующие возможности ограничены более низкой эффективностью по сравнению с электролечением и тем, что не каждый пациент может быть допущен к лечению препаратами [1].

Мишенями для коммерциализированных антиаритмических лекарственных средств выступают несколько ионных каналов сердца. Обычные антиаритмические препараты III класса (те, которые влияют на отток калия) снижают реполяризующие K⁺-токи и эффективны для лечения фибрилляции предсердий за счет удлинения эффективного рефрактерного периода предсердий, в основном через канал K_v11.1. Подход сопряжен с оговоркой о сопутствующем увеличении продолжительности потенциала действия в ткани миокарда желудочков, что является проаритмическим [2] [3]. Поэтому предпринимаются попытки воздействия на ионные каналы, селективные для ткани предсердий.

Одной из новых мишеней для лечения фибрилляции предсердий является канал K_Ca2, также известный как кальций-активируемый калиевый канал малой проводимости, или SK-канал [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]. Основное и наиболее интригующее отличие SK-каналов от родственных каналов с большей проводимостью заключено в том, что они нечувствительны к напряжению: открываются только при повышении уровня внутриклеточного кальция.

Экспериментальный AP30663 — первый в своем классе ингибитор K_Ca2-канала, который, подавляя все три подтипа K_Ca2-каналов (K_Ca2.1, K_Ca2.2 и K_Ca2.3) , ориентирован на перевод фибрилляции предсердий в нормальный синусовый ритм. Согласно доклиническим исследованиям, AP30663 селективно увеличивает рефрактерность предсердий, преобразовывает резистентную к вернакаланту (vernakalant) — антиаритмику III класса, более эффективному при высокой частоте сердечных сокращений, — фибрилляцию предсердий и предотвращает ее повторное возникновение, практически не влияя на реполяризацию желудочков [11] [12] [13] [14].

Оригинатором AP30663 является датская «НейроСёрч» (NeuroSearch), которая в 2011 году совместно с Копенгагенским университетом запустила «Асисион фарма» (Acesion Pharma) в целях проведения экспериментальной молекулы через клиническую программу с последующей коммерциализацией.

AP30663: подробности клинической проверки

Клиническое исследование NCT04571385 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=63) с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).

Среди основных критериев включения в испытание: клинические показания для кардиоверсии фибрилляции предсердий; текущий эпизод симптоматической фибрилляции предсердий продолжительностью от 3 часов до 7 дней; адекватная антикоагуляционная терапия.

Пациенты получали однократное внутривенное вливание AP30663 (3 мг/кг или 5 мг/кг) или плацебо.

Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией испытуемых, продемонстрировавших преобразование фибрилляции предсердий в синусовый ритм в течение 90 минут после начала инфузии.

5-мг/кг доза AP30663 обеспечила конверсию ритма для более чем 50% пациентов, тогда как в группе плацебо кардиоверсии не наблюдалось. В подгруппе 3-мг/кг AP30663 эффект был менее выражен. Это следует из байесовского анализа, и в случае назначения AP30663, если сравнивать с плацебо, апостериорная вероятность истинной конверсии фибрилляции предсердий в синусовый ритм превысила 99,9%.

Указанное подтвердил и традиционный анализ, на базе p-значения продемонстрировавший статистически значимое расхождение двух доз AP30663 относительно плацебо.

Профиль безопасности AP30663 соответствовал тому, который отмечался в двух предыдущих клинических испытаниях фазы I. Лечение переносилось хорошо, серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано. Желудочковой аритмии — основной проблемы безопасности существующих препаратов для лечения фибрилляции предсердий — не наблюдалась.

Преходящее удлинение интервала QTc на ЭКГ по сравнению с плацебо отмечалось при приеме обеих доз AP30663. Удлинение было меньшим или сравнимым с тем, которое наблюдалось при использовании некоторых доступных сейчас препаратов. Судя по доклиническим исследованиям AP30663 и генетическим данным человека, эффект, оказываемый на QT, можно объяснить специфическим для препарата внецелевым ингибированием ионного канала K_v11.1.

Экспертные комментарии

Ингибирование SK-канала, осуществленное AP30663, нашло безоговорочное терапевтическое подтверждение, продемонстрировав равно как эффективность, так и безопасность.

Для сравнения: стандартное острое лечение фибрилляции предсердий ибутилидом (ibutilide) в США и вернакалантом (vernakalant) в Европе, внутривенными антиаритмиками III класса, обеспечивает сравнимую частоту кардиоверсии, однако ввиду невысокой избирательности ассоциировано с рядом нежелательных явлений серьезного характера.

Продление периода времени, в течение которого клетки сердца не могут передавать электрический сигнал, — хорошо известный общий принцип лечения фибрилляции предсердий. Но благодаря тому, что «Асисион» сделала особый акцент на максимальное избежание нежелательных желудочковых и предсердных эффектов, у ее экспериментальных лекарств есть все шансы стать терапией первой линии.

Несмотря на клинический успех программы AP30663, «Асисион» пока не намеревается продолжать ее развитие. Основная цель — надежное доказательство механизма действия блокады SK-каналы — была достигнута.

Свою основную ставку «Асисион» делает на пероральный AP31969, ориентирующийся на куда более широкую популяцию пациентов. AP31969, предназначенный для хронической терапии фибрилляции предсердий в целях ее предупреждения, готовится к клиническому испытанию фазы I, запланированному на осень 2023 года. Если всё пройдет как надо, в 2025 году начнется клиническое исследование фазы II.

Хроническое лечение фибрилляции предсердий путем поддержания нормального синусового ритма предъявляет весьма высокие требования к безопасности и переносимости, поскольку подходящие пациенты находятся, как правило, в преклонном возрасте. AP31969 располагает большей специфичностью к SK-каналу, чем AP30663, и потому должен оказаться более безопасным, то есть не затрагивающим ионный канал K_v11.1, и потому нивелирующим кардиологические побочные эффекты. Среди прочих требований к поддерживающему лечению: обеспечение благоприятного фармакокинетического профиля, минимизация риска лекарственных взаимодействий, отсутствие пересечения гематоэнцефалического барьера с учетом широкого распространения SK-каналов в центральной нервной системе.