«Мерк и Ко» (Merck & Co.) договорилась о приобретении немецкой «Ригонтек» (Rigontec), занимающейся изучением сигнального пути гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой (RIG-I). Речь идет о той части врожденной иммунной системы, которую можно эксплуатировать в целях иммунотерапии онкологических заболеваний. Согласно договоренностям сторон, «Мерк и Ко» выложит авансом 115 млн евро наличностью. Владельцы «Ригонтек» получат еще сумму до 349 млн евро по мере достижения определенных этапов развития проектов.
Основным активом биотехнологического стартапа является препарат-кандидат RGT100, экспериментальный агонист RIG-I, в марте приступивший к клиническим испытаниям фазы I/II. Лекарство вводится непосредственно внутрь опухоли или очага поражения пациентам с солидными опухолями и лимфомой.
RIG-I относится к группе RIG-I-подобных рецепторов (RLR), в которую также входят ассоциированный с дифференцированием меланомы протеин 5 (MDA5) и возможно АТФ-зависимая РНК-хеликаза DHX58 (LGP2). Он является внутриклеточным рецептором опознавания паттерна, который участвует в антивирусном ответе системы врожденного иммунитета. RIG-I распознает РНК и их фрагменты, тем самым запуская клеточный ответ. Этим пользуются некоторые ретровирусы, например ВИЧ-1, которые, кодируя протеазу, направляющую RIG-I к лизосомам для его расщепления, ускользают от опосредованной сигнализации.
И хотя «Мерк и Ко» не сообщила, что собирается заняться изучением сочетания RGT100 с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) или другими иммуноонкологическими молекулами, этого следует ожидать. Как только тормоза иммунной системы ослабляются за счет ингибиторов контрольных точек, очевидно, можно приступить к привлечению силы RIG-I, который сделает «холодные» опухоли иммуногенными.
Наблюдаемые здесь механизмы подобны на таковые в случае терапевтических противораковых вакцин, которые, впрочем, успеха еще не добились. RGT100 включает в себя короткую синтетическую двухцепочечную молекулу РНК, разработанную с тем, чтобы одурачить организм, заставляя его полагать, будто проник вирус, дабы тем самым запустить иммунный ответ.
Активирование RIG-I порождает несколько эффектов. Во-первых, включается апоптоз опухолевых клеток — их смерть приводит к высвобождению антигенов, которые становятся мишенями для реактивирующейся в опухолевом микроокружении иммунной системы. Во-вторых, подключается типичный врожденный иммунный ответ с привлечением естественных киллеров и T-клеток. В-третьих, со временем в строй вводится приобретенный иммунитет, обеспечивающий длительную противоопухолевую защиту.
Как и любая новинка, этот биотехнологический подход нуждается в доказательной базе. Уже, впрочем, понятно, что особых проблем по части безопасности не будет. В ходе эволюции организма RIG-I развился как быстрый ответ на вирус, то есть инициируемая им иммунная реакция характеризуется узостью и специфичностью: T-клетки активируются не до такой степени, чтобы вызвать цитокиновый шторм, как расхожий побочный эффект сильных T-клеточных активаторов вроде CAR- или TCR-терапии.
