Главное
Стандарт первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака ждут изменения. Продемонстрирована успешная терапия первой линии сочетанием из препаратов «Падсев» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб).
Уротелиальный рак, или уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома, — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%).
Сейчас первоочередное лечение по данному показанию осуществляется химиотерапией, облучением, PD-(L)1-блокаторами «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб). Приблизительно половина пациентов не подходят для прохождения цисплатин-содержащей химиотерапии ввиду таких причин, как общее состояние здоровья, почечная недостаточность, периферическая нейропатия, нарушение слуха, сердечная недостаточность. [1] [2] [3] [4] [5] [6] Химиотерапия с карбоплатином характеризуется ограниченной активностью и плохо переносится. [7] [8] Применение ингибиторов PD-(L1) ограничено больными, которым нельзя пройти химиотерапию. Вне зависимости от методов первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, никакое из них обычно не приводит к существенным положительным исходам, вынуждая переходить к следующей линии терапии.
Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin), за которым стоят «Сиджин» (Seagen) и «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), представляет собой конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Пембролизумаб (pembrolizumab), продвигаемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.), является блокатором PD-1.
«Падсев» одобрен в терапии второй и третьей линии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, где показал весьма примечательную эффективность.
Переход «Падсева», дополненного «Китрудой», на уровень первоочередного лечения этого смертоносного онкологического заболевания открывает решительно новые перспективы: можно смело надеяться на выход общей выживаемости за пределы двух лет.
Подробности
Продолжающееся клиническое исследование EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) фазы Ib/II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило (в когорте K) взрослых пациентов (n=149) с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, не подходящих к назначению цислплатин-содержащей химиотерапии и прежде не проходивших лечение.
Участники получают «Падсев» в комбинации с «Китрудой» или только «Падсев».
Комбинированная терапия энфортумабом ведотином и пембролизумабом обеспечила следующие исходы:
- частота объективного ответа (ORR) на уровне 64,5% (95% ДИ: 52,7–75,1), включая 10,5% полных ответов (CR) и 53,9% частичных ответов (PR);
- медиана длительности ответа (DoR) пока не достигнута (95% ДИ: 10,25 месяца — NR);
- медиана общей выживаемости (OS) составила 22,3 месяца (95% ДИ: 19,09–NR);
- медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) еще не зафиксирована (95% ДИ: 8,31 месяца — NR).
Лечение только энфортумабом ведотином показало себя менее эффективным:
- ORR 45,2% (95% ДИ: 33,5–57,3), в том числе CR 4,1% и PR 41,1%;
- медиана DoR 13,2 месяца (95% ДИ: 6,14–15,97);
- медиана OS 21,7 месяца (95% ДИ: 15,21–NR);
- медиана PFS 8,0 месяца (95% ДИ: 6,05–10,35).
Ранее в клиническом исследовании EV-103/KEYNOTE-869 (когорта A) была засвидетельствована следующая впечатляющая результативность первоочередной комбинации «Падсева» с «Китрудой»:
- ORR 73,3% (95% ДИ: 58,1–85,4), включая CR 15,6% и PR 57,8%;
- медиана DoR 25,6 месяца (95% ДИ: 8,3–NR);
- 24-месячная DoR у 53,7% пациентов (95% ДИ: 27,4–74,1);
- медиана PFS 12,3 месяца (95% ДИ: 8,0–NR);
- медиана OS 26,1 месяца (95% ДИ: 15,7–NR);
- 24-месячная OS у 56,3% пациентов (95% ДИ: 39,8–69,9).
Экспертные комментарии
Энфортумаб ведотин и пембролизумаб — эффективные лекарственные препараты для монотерапии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака. [1] [2] [3] [4]
Согласно доклиническим исследованиям несущих цитотоксическую нагрузку конъюгатов моноклональных антител, включая энфортумаб ведотин, такие препараты характеризуются признаками иммуногенной гибели клеток, включая высвобождение ассоциированых с повреждением молекулярных паттернов (DAMP). [5] [6] [7] [8] Последние распознаются клетками врожденного и адаптивного иммунитета, что в конечном итоге приводит к захвату опухолевых клеток антигенпрезентирующими клетками (APC) с последующей перекрестной презентацией опухолевых антигенов цитотоксическим T-клеткам (CTL). Они индуцируют антиген-специфический ответ, который дополнительно усиливается блокаторами PD-(L)1 вроде пембролизумаба.
Вопрос с необходимостью достижения высокой эффективности у первоочередного фармакологического лечения уротелиального рака стоит весьма остро. Во-первых, многие пациенты вообще не приступают к первой линии терапии, в том числе из-за ее недостаточной эффективности и плохой переносимости. [9] [10]
Во-вторых меньше половины пациентов переходят к последующим линиям терапии, [11] [12] то есть первая линия должна обеспечивать максимальный контроль над заболеванием.
В-третьих, половина пациентов не пригодна к первоочередной цисплатин-содержащей химиотерапии, [13] [14] [15] и выживаемость таких больных низкая, что обусловлено сопутствующими заболеваниями и недостаточной активностью альтернативного карбоплатина.
В-четвертых, меньшая пропорция пациентов, которые прошли первоочередной химиотерапевтический курс с карбоплатином, могут воспользоваться второлинейными блокаторами PD-(L)1: по причине более низкой частоты ответов и меньшей продолжительности жизни по сравнению с применением цисплатина. [16] [17]
Всё идет к тому, что комбинация энфортумаба ведотина и пембролизумаба станет новым стандартом первой линии терапии уротелиального рака, поскольку ее клинические исходы (показатели ответа и его длительность, частота контроля заболевания, общая выживаемость) являются самыми лучшими на сегодня.
Продолжающееся клиническое испытание EV-302/KEYNOTE-A39 (NCT04223856) должно окончательно подтвердить терапевтическую состоятельность первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака сочетанием «Падсева» с «Китрудой», которое сравнивается со стандартной химиотерапией.
Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба также проходит два клинических испытания EV-303/KEYNOTE-905 (NCT03924895) и EV-304/KEYNOTE-B15 (NCT04700124) фазы III первоочередного лечения неметастатического мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (MIBC). Лекарственный коктейль назначается в периоперативный период — до и после оперативного вмешательства, предусматривающего радикальную цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией. В первом исследовании сравнение осуществляется с применением только хирургии, во втором — хирургии с химиотерапией.
