Главное
Стандарт первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака ждут масштабные изменения.
Сочетание из лекарственных препаратов «Падсев» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) можно использовать в первоочередном лечении местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов.
Разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине декабря 2023 года.
Новый фармакологический подход стал первой альтернативой стандарту лечения в лице платиносодержащей химиотерапии.
Ранее, в начале апреля 2023 года, американский регулятор дозволил применение комбинации из «Падсева» и «Китруды» для терапии первой линии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, которые не пригодны для прохождения химиотерапии с применением цисплатина. Разрешение было выдано условно, то есть лечению предстояло подтвердить свою эффективность.
На данном этапе Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило «Падсев» с «Китрудой» для лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, уже прошедших платиносодержащую химиотерапию и терапию блокатором PD-(L)1.
Уротелиальный рак, или уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома, — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%).
Сейчас первоочередное лечение по данному показанию осуществляется химиотерапией, облучением, PD-(L)1-блокаторами «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) или «Китрудой».
Приблизительно половина пациентов не подходят для прохождения цисплатин-содержащей химиотерапии ввиду таких причин, как общее состояние здоровья, почечная недостаточность, периферическая нейропатия, нарушение слуха, сердечная недостаточность [1] [2] [3] [4] [5] [6]. Химиотерапия с карбоплатином характеризуется ограниченной активностью и плохо переносится [7] [8].
Применение ингибиторов PD-(L1) ограничено больными, которым нельзя пройти химиотерапию.
Вне зависимости от методов первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, никакое из них обычно не приводит к существенным положительным исходам, вынуждая переходить к следующей линии терапии.
Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin), за которым стоят «Сиджин» (Seagen) и «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), представляет собой конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Пембролизумаб (pembrolizumab), продвигаемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.), является блокатором PD-1.
До этого «Падсев» был одобрен в терапии второй и третьей линии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, где показал весьма примечательную эффективность.
Переход «Падсева», дополненного «Китрудой», на уровень первоочередного лечения этого смертоносного онкологического заболевания открывает решительно новые перспективы: можно смело надеяться на выход общей выживаемости за пределы двух лет.
Инструкция по медицинскому применения лекарственного препарата «Падсев» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках развития тяжелых и фатальных кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN).
Клинические подробности
KEYNOTE-869
Продолжающееся клиническое исследование EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) фазы Ib/II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило (в когорте K) взрослых пациентов (n=149) с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, не подходящих к назначению цислплатин-содержащей химиотерапии и прежде не проходивших лечение.
Участники получают «Падсев» в комбинации с «Китрудой» или только «Падсев».
Комбинированная терапия энфортумабом ведотином и пембролизумабом обеспечила следующие клинические исходы:
- частота объективного ответа (ORR) на уровне 64,5% (95% ДИ: 52,7–75,1), включая 10,5% полных ответов (CR) и 53,9% частичных ответов (PR);
- медиана длительности ответа (DoR) пока не достигнута (95% ДИ: 10,25 месяца — NR);
- медиана общей выживаемости (OS) составила 22,3 месяца (95% ДИ: 19,09–NR);
- медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) еще не зафиксирована (95% ДИ: 8,31 месяца — NR).
Лечение только энфортумабом ведотином показало себя менее эффективным:
- ORR 45,2% (95% ДИ: 33,5–57,3), в том числе CR 4,1% и PR 41,1%;
- медиана DoR 13,2 месяца (95% ДИ: 6,14–15,97);
- медиана OS 21,7 месяца (95% ДИ: 15,21–NR);
- медиана PFS 8,0 месяца (95% ДИ: 6,05–10,35).
Ранее в клиническом исследовании EV-103/KEYNOTE-869 (когорта A) была засвидетельствована следующая впечатляющая результативность первоочередной комбинации «Падсева» с «Китрудой»:
- ORR 73,3% (95% ДИ: 58,1–85,4), включая CR 15,6% и PR 57,8%;
- медиана DoR 25,6 месяца (95% ДИ: 8,3–NR);
- 24-месячная DoR у 53,7% пациентов (95% ДИ: 27,4–74,1);
- медиана PFS 12,3 месяца (95% ДИ: 8,0–NR);
- медиана OS 26,1 месяца (95% ДИ: 15,7–NR);
- 24-месячная OS у 56,3% пациентов (95% ДИ: 39,8–69,9).
KEYNOTE-A39
Продолжающееся опорное клиническое испытание EV-302/KEYNOTE-A39 (NCT04223856) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) призвано окончательно подтвердить терапевтическую состоятельность первоочередного лечения неоперабельного местнораспространенного или метастатического уротелиального рака сочетанием «Падсева» с «Китрудой», которое сравнивается со стандартной химиотерапией.
Исследуются прежде нелеченные пациенты (n=886), пригодные для прохождения цисплатин- или карбоплатин-содержащей химиотерапией, причем вне зависимости от статуса PD-L1.
Среди основных требований к участникам: нельзя было проходить какую-либо системную терапию местнораспространенного или метастатического уротелиального рака за исключением следующих двух случаев — либо неоадъювантная химиотерапия, либо адъювантная химиотерапия с последующей цистэктомией, вслед за которыми произошел рецидив заболевания, причем по прошествии не менее чем 12 месяцев после указанного лечения.
Среди основных характеристик испытуемых: медиана возраста 69 лет (22–91), 77% мужчин; у 95% метастатический уротелиальный рак с висцеральным (72%) и печеночным метастазированием (22%), у 5% местнораспространенный уротелиальный рак; у 85% уротелиальная карцинома, причем у 6% смешанная плоскоклеточная дифференцировка; 46% не пригодны к назначению цисплатина.
Пациенты получали либо энфортумаб ведотин с пембролизумабом, либо гемцитабин с цисплатином или карбоплатином — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии наблюдений в течение медианных 17,2 месяца назначение «Энхерту» с «Китрудой» вывело медиану общей выживаемости (OS) к 31,5 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 24,5–NR) — против 16,1 месяца (13,9–18,3) в группе стандартной химиотерапии.
Экспериментальное лечение снизило риск смерти на относительных 53%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,47 (0,38–0,58; p<0,00001).
Продление OS и PFS оказалось непротиворечивым среди всех предопределенных подгрупп пациентов, включая разбитых по статусу пригодности к терапии цисплатином и по уровню экспрессии PD-L1.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 12,5 месяца (10,4–16,6) — против 6,3 месяца (6,2–6,5). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 55%: HR 0,45 (0,38–0,54; p<0,00001).
Частота подтвержденного объективного ответа (cORR) получилась равной 68% (63–72), в том числе 29% полных ответов (CR) и 39% частичных ответов (PR), — против cORR 44% (40–49; p<0,00001), CR 13% и PR 32%.
Медиана длительности ответа (DoR) в группе «Падсева» с «Китрудой» достигнута не была — против 7 месяцев (6,2–10,2; p<0,00001).
Энфортумаб ведотин с пембролизумабом отсрочили перехода к следующей линии терапии: к моменту анализа данных, очередной курс лечение начали проходить 29% пациентов — против 66% в группе химиотерапии.
Экспертные комментарии
Энфортумаб ведотин и пембролизумаб — эффективные лекарственные препараты для монотерапии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака [1] [2] [3] [4].
Согласно доклиническим исследованиям несущих цитотоксическую нагрузку конъюгатов моноклональных антител, включая энфортумаб ведотин, такие препараты характеризуются признаками иммуногенной гибели клеток, включая высвобождение ассоциированых с повреждением молекулярных паттернов (DAMP) [5] [6] [7] [8]. Последние распознаются клетками врожденного и адаптивного иммунитета, что в конечном итоге приводит к захвату опухолевых клеток антигенпрезентирующими клетками (APC) с последующей перекрестной презентацией опухолевых антигенов цитотоксическим T-клеткам (CTL). Они индуцируют антиген-специфический ответ, который дополнительно усиливается блокаторами PD-(L)1 вроде пембролизумаба.
Вопрос с необходимостью достижения высокой эффективности у первоочередного фармакологического лечения уротелиального рака стоит весьма остро. Во-первых, многие пациенты вообще не приступают к первой линии терапии, в том числе из-за ее недостаточной эффективности и плохой переносимости [9] [10].
Во-вторых меньше половины пациентов переходят к последующим линиям терапии [11] [12], то есть первая линия должна обеспечивать максимальный контроль над заболеванием.
В-третьих, половина пациентов не пригодна к первоочередной цисплатин-содержащей химиотерапии [13] [14] [15], и выживаемость таких больных низкая, что обусловлено сопутствующими заболеваниями и недостаточной активностью альтернативного карбоплатина.
В-четвертых, меньшая пропорция пациентов, которые прошли первоочередной химиотерапевтический курс с карбоплатином, могут воспользоваться второлинейными блокаторами PD-(L)1: по причине более низкой частоты ответов и меньшей продолжительности жизни по сравнению с применением цисплатина [16] [17].
Всё идет к тому, что комбинация энфортумаба ведотина и пембролизумаба станет новым стандартом первой линии терапии уротелиального рака, поскольку ее клинические исходы (показатели ответа и его длительность, частота контроля заболевания, общая выживаемость) являются самыми лучшими на сегодня.
Для сравнения: сочетание PD-1-блокатора «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) с гемцитабином и цисплатином, проверенное в клиническом испытании CheckMate 901 (NCT03036098) фазы III, вывело общую выживаемость (OS) на медианный уровень 21,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 18,6–26,4) — против 18,9 месяца (14,7–22,4) в группе только химиотерапии, тем самым снизив относительный риск смерти на 22%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,78 (0,63–0,96; p=0,02). Частота общего ответа (ORR) составила 58%, включая 22% полных ответов (CR), — против ORR 43% и CR 12%.
Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба проходит два клинических испытания EV-303/KEYNOTE-905 (NCT03924895) и EV-304/KEYNOTE-B15 (NCT04700124) фазы III первоочередного лечения неметастатического мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (MIBC). Лекарственный коктейль назначается в периоперативный период — до и после оперативного вмешательства, предусматривающего радикальную цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией. В первом исследовании сравнение осуществляется с применением только хирургии, во втором — хирургии с химиотерапией.
