РЕЗЮМЕ
- Стандарт первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака (читай, рака мочевого пузыря) ждут масштабные изменения.
- Новый фармакологический подход стал первой альтернативой платиносодержащей химиотерапии.
- Комбинация препаратов «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) обеспечила лучшие на сегодня клинические исходы.
- Это открывает решительно новые перспективы в лечении уротелиальной карциномы: можно надеяться на продление общей выживаемости за пределы двух лет.
- За превосходную эффективность приходится расплачиваться побочными реакциями, местами тяжелыми и изредка фатальными.
ЧТО ПРОИЗОШЛО
Сочетание лекарственных препаратов «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) можно использовать в первоочередном лечении местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов.
Разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине декабря 2023 года [1].
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило «Падцев» с «Китрудой» для лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, уже прошедших платиносодержащую химиотерапию и терапию блокатором PD-(L)1 [2].
В России энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) получил регистрацию в конце июня 2023 года под названием «Падцев Онко» при таких же, как в Европе, показаниях [3].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Уротелиальный рак, или уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома, — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%).
Нынешнее стандартное первоочередное лечение по данному показанию осуществляется химиотерапией, облучением, PD-(L)1-блокаторами «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) или «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).
Приблизительно половина пациентов не подходит для цисплатин-содержащей химиотерапии ввиду таких причин, как общее состояние здоровья, почечная недостаточность, периферическая нейропатия, нарушение слуха, сердечная недостаточность [1] [2] [3] [4] [5] [6]. Химиотерапия с карбоплатином характеризуется ограниченной активностью и плохо переносится [7] [8].
Применение ингибиторов PD-(L1) ограничено больными, которым нельзя пройти химиотерапию.
Вне зависимости от методов первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, никакое из них обычно не приводит к существенным положительным исходам, вынуждая переходить к следующей линии терапии.
NB!
Инструкция по медицинскому применения лекарственного препарата «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках развития тяжелых и фатальных кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN).
РАНЕЕ
До этого, в начале апреля 2023 года, американский регулятор дозволил применение комбинации «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) для первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, которые не пригодны для прохождения химиотерапии с применением цисплатина. Разрешение было выдано условно, то есть лечению предстояло подтвердить свою эффективность [1].
Прежде «Падцев» был разрешен в терапии второй и третьей линии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, где показал весьма примечательную эффективность.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin, ASG-22ME), за разработкой которого стоят «Сиджин» (Seagen), которую купила «Пфайзер» (Pfizer), и «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), представляет собой конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE).
Энфортумаб ведотин избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях, включая рак мочевого пузыря (в 97% случаев), молочной железы, легких, поджелудочной железы. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4 [1] [2] [3] [4] [5].
Пембролизумаб (pembrolizumab), продвигаемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.), является блокатором PD-1.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Регуляторное одобрение сочетания «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) отталкивалось от результатов двух клинических испытаний.
EV-103/KEYNOTE-869
Продолжающееся клиническое исследование EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) фазы Ib/II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило (в когорте K) взрослых пациентов (n=149) с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, не подходящих к назначению цисплатин-содержащей химиотерапии и прежде не проходивших лечение.
Участники получали «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) в комбинации с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) или только «Падцев».
Комбинированная терапия энфортумабом ведотином (enfortumab vedotin) и пембролизумабом (pembrolizumab) обеспечила частоту объективного ответа (ORR) на уровне 65% (95% ДИ [здесь и далее]: 53–75), включая 11% полных ответов (CR) и 54% частичных ответов (PR) [1].
Медиана длительности ответа (DoR) пока не достигнута (10,3 месяца — NR).
Медиана общей выживаемости (OS) составила 22,3 месяца (19,1–NR).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) еще не зафиксирована (8,3 месяца — NR).
Лечение только энфортумабом ведотином показало себя менее эффективно:
- ORR 45% (34–57), в том числе CR 4% и PR 41%;
- медиана DoR 13,2 месяца (6,1–16,0);
- медиана OS 21,7 месяца (15,2–NR);
- медиана PFS 8,0 месяца (6,1–10,4).
Ранее в этом клиническом исследовании (в когорте A) была засвидетельствована следующая впечатляющая результативность первоочередной комбинации «Падцева» с «Китрудой» [2] [3]:
- ORR 74% (58–85), включая CR 16% и PR 58%;
- медиана DoR 25,6 месяца (8,3–NR);
- 24-месячная DoR у 54% пациентов (27–74);
- медиана PFS 12,3 месяца (8,0–NR);
- медиана OS 26,1 месяца (15,7–NR);
- 24-месячная OS у 56% пациентов (40–70).
EV-302/KEYNOTE-A39
Продолжающееся опорное клиническое исследование EV-302/KEYNOTE-A39 (NCT04223856) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное), призванное окончательно подтвердить терапевтическую состоятельность первоочередного лечения неоперабельного местнораспространенного или метастатического уротелиального рака сочетанием «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), осуществляет сравнение этой комбинации со стандартной химиотерапией.
Лекарственный коктейль изучался среди прежде нелеченных пациентов (n=886), пригодных для прохождения цисплатин- или карбоплатин-содержащей химиотерапией, причем вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1.
Среди основных требований к участникам: нельзя было проходить какую-либо системную терапию местнораспространенного или метастатического уротелиального рака за исключением следующих двух случаев — либо неоадъювантная химиотерапия, либо адъювантная химиотерапия с последующей радикальной цистэктомией, вслед за которыми произошел рецидив заболевания, причем по прошествии не менее чем 12 месяцев после указанного лечения.
Среди основных характеристик испытуемых: медиана возраста 69 лет (22–91), 77% мужчин; у 95% метастатический уротелиальный рак с висцеральным (72%) и печеночным (22%) метастазированием, у 5% местнораспространенный уротелиальный рак; у 85% уротелиальная карцинома, причем у 6% смешанная плоскоклеточная дифференцировка; 46% не пригодны к назначению цисплатина.
Пациенты получали либо энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) с пембролизумабом (pembrolizumab), либо гемцитабин (gemcitabine) с цисплатином (cisplatin) или карбоплатином (carboplatin) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии наблюдений в течение медианных 17,2 месяца назначение «Падцева» с «Китрудой» вывело медиану общей выживаемости (OS) к 31,5 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 24,5–NR) — против 16,1 месяца (13,9–18,3) в группе стандартной химиотерапии [1] [2].
Применение «Падцева» с «Китрудой» снизило риск смерти на относительных 53%:отношение риска (hazard ratio, HR) 0,47 (0,38–0,58; p<0,00001).
Продление OS и PFS оказалось непротиворечивым среди всех предопределенных подгрупп пациентов, включая разбитых по статусу пригодности к терапии цисплатином и по уровню опухолевой экспрессии PD-L1.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 12,5 месяца (10,4–16,6) — против 6,3 месяца (6,2–6,5). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 55%: HR 0,45 (0,38–0,54; p<0,00001).
Частота подтвержденного объективного ответа (cORR) получилась равной 68% (63–72), в том числе 29% полных ответов (CR) и 39% частичных ответов (PR), — против cORR 44% (40–49; p<0,00001), включая CR 13% и PR 32%.
Медиана длительности ответа (DoR) в группе «Падцева» с «Китрудой» достигнута не была — против 7 месяцев (6,2–10,2; p<0,00001).
Энфортумаб ведотин с пембролизумабом отсрочил переход к следующей линии терапии: к моменту анализа данных, очередной курс лечения начали проходить 29% пациентов — против 66% в группе химиотерапии.
Безопасность сочетания энфортумаба ведотина с пембролизумабом нельзя назвать приемлемой. Так, из-за нежелательных явлений (НЯ) лечение пришлось временно прервать 73% пациентов, снизить дозу — 42%, полностью прекратить терапию — 35%.
С серьезными НЯ столкнулись 50% испытуемых, с фатальными (острая дыхательная недостаточность, пневмония, пневмонит, интерстициальная болезнь легких) — 4%.
Среди наиболее распространенных НЯ, помимо существенного изменения лабораторных показателей: сыпь (у 68% пациентов), периферическая нейропатия (67%), усталость (51%), зуд (41%), диарея (38%), алопеция (35%), снижение аппетита (33%), снижение веса (33%), тошнота (26%), запор (26%), сухость глаз (24%), инфекции мочевыводящих путей (21%).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Комбинация энфортумаба ведотина (enfortumab vedotin) с пембролизумабом (pembrolizumab) проходит два клинических испытания EV-303/KEYNOTE-905 (NCT03924895) и EV-304/KEYNOTE-B15 (NCT04700124) фазы III первоочередного лечения неметастатического мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Лекарственный коктейль назначается в периоперативный период — до и после оперативного вмешательства, предусматривающего радикальную цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией. В первом исследовании сравнение осуществляется с применением только хирургии, во втором — хирургии с химиотерапией.
Энфортумаб ведотин также изучается в лечении широкого спектра солидных опухолей. Клиническое исследование EV-202 (NCT04225117) фазы II пригласило пациентов с местнораспространенными или метастатическими онкологическими заболеваниями, такими как рак молочной железы (HR+/HER2− или трижды негативный), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак головы и шеи, рак желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода.
В клиническом исследовании EV-104 (NCT05014139) фазы I тестируется интравезикулярная рецептура энфортумаба ведотина для лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после провала иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).
БИЗНЕС
Согласно прогнозам «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), общемировые годовые продажи «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) могут добраться до 400–500 млрд иен (2,6–3,2 млрд долларов).
В 2023 году «Падцев», перешагнувший планку в 1 млрд долларов реализации, стал бестселлером: препарат принес 1,1 млрд долларов.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) и пембролизумаб (pembrolizumab) — эффективные лекарственные препараты для монотерапии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака [1] [2] [3] [4].
Согласно доклиническим исследованиям несущих цитотоксическую нагрузку конъюгатов моноклональных антител, включая энфортумаб ведотин, такие препараты характеризуются признаками иммуногенной гибели клеток, включая высвобождение ассоциированых с повреждением молекулярных паттернов (DAMP) [5] [6] [7] [8]. Последние распознаются клетками врожденного и адаптивного иммунитета, что в конечном итоге приводит к захвату опухолевых клеток антигенпрезентирующими клетками (APC) с последующей перекрестной презентацией опухолевых антигенов цитотоксическим T-лимфоцитам (CTL). Они индуцируют антиген-специфический ответ, который дополнительно усиливается блокаторами PD-(L)1 вроде пембролизумаба.
Вопрос с необходимостью достижения высокой эффективности у первоочередного фармакологического лечения уротелиального рака стоит весьма остро. Во-первых, многие пациенты вообще не приступают к первой линии терапии, в том числе из-за ее недостаточной эффективности и плохой переносимости [9] [10].
Во-вторых меньше половины пациентов переходят к последующим линиям терапии [11] [12], то есть первая линия должна обеспечивать максимальный контроль над заболеванием.
В-третьих, половина пациентов не пригодна к первоочередной цисплатин-содержащей химиотерапии [13] [14] [15], и выживаемость таких больных низкая, что обусловлено сопутствующими заболеваниями и недостаточной активностью альтернативного карбоплатина.
В-четвертых, меньшая пропорция пациентов, которые прошли первоочередной химиотерапевтический курс с карбоплатином, могут воспользоваться второлинейными блокаторами PD-(L)1: по причине более низкой частоты ответов и меньшей продолжительности жизни по сравнению с применением цисплатина [16] [17].
Всё идет к тому, что комбинация энфортумаба ведотина и пембролизумаба станет новым стандартом первой линии терапии уротелиального рака, поскольку предоставляемые ею клинические исходы (показатели ответа и его длительность, частота контроля заболевания, общая выживаемость) являются самыми лучшими на сегодня.
Для сравнения: сочетание PD-1-блокатора «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) с гемцитабином и цисплатином, проверенное в клиническом испытании CheckMate 901 (NCT03036098) фазы III, вывело общую выживаемость (OS) на медианный уровень 21,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 18,6–26,4) — против 18,9 месяца (14,7–22,4) в группе только химиотерапии, тем самым снизив относительный риск смерти на 22%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,78 (0,63–0,96; p=0,02). Частота общего ответа (ORR) составила 58%, включая 22% полных ответов (CR), — против ORR 43% и CR 12% [18].
