«Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), продвигаемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.) блокатор PD-1, расширил спектр показаний, получив регуляторное одобрение для первоочередного лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической карциномой пищевода или пищеводно-желудочного соустья (опухоли с эпицентром в пределах 1–5 см над соустьем), которая не может быть устранена хирургической резекцией или радикальной химиолучевой терапией. «Китруда» добавляется к стандартным химиопрепаратам — платиносодержащим и фторпиримидиновым.
Разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Ранее, в июле 2019 года, «Китруда» впервые добавил лечение рака пищевода: пембролизумаб был дозволен для борьбы с рецидивирующей местнораспространненной или метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода, опухоли которого экспрессируют PD-L1 (CPS≥10), если заболевание прогрессировало после одной или более линий системной терапии.
Следует понимать, что говорить о каком-либо прорывном лечении пока не приходится, но любые, даже мало-мальски благостные, подвижки в терапии рака пищевода или пищеводно-желудочного соустья будут встречены врачебным и пациентским сообществами с однозначным восторгом ввиду чрезвычайно плохих прогнозов при этих онкологических заболеваниях.
Особенности рака пищевода
Рак пищевода, седьмое онкологическое заболевание по распространенности во всём мире, поражающее в основном лиц старше 50 лет и мужчин, характеризуется весьма плохим прогнозом, поскольку обычно диагностируется (ввиду своей бессимптоматичности), когда болезнь уже прогрессировала. Общая пятилетняя выживаемость справедлива для 15% пациентов — люди умирают, как правило, в первый год после постановки диагноза. Лишь каждый десятый оказывается в статусе выжившего в течение минимум десяти лет. Среди ключевых факторов риска: табакокурение и чрезмерное употребление алкоголя, ожирение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и/или пищевод Барретта в анамнезе.
Существует два основных гистологических типа рака пищевода: плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома. Первый тип более распространен в странах Восточной Европы и Азии, тогда как второй — на территории Западной Европы и Северной Америки.
Первичным терапевтическим подходом к локализованному раку пищевода или с локорегиональной распространенностью выступает хирургическое вмешательство (эндоскопическая резекция, эндоскопическая абляция, эзофагэктомия) с радикальной химиолучевой терапией. Лечение неоперабельного местнораспространенного или метастатического рака пищевода ограничено химиотерапией, «Цирамзой» (Cyramza, рамуцирумаб), а также «Герцептином» (Herceptin, трастузумаб) при HER2-экспрессии. И потому появление любых новых лекарственных средств, хоть сколько нибудь продлевающих жизнь, должно приниматься с неослабевающим воодушевлением.
Эффективность «Китруды» в первоочередном лечении рака пищевода
Клиническое исследование KEYNOTE-590 (NCT03189719) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило оправданность добавления пембролизумаба к стандартным химиопрепаратам (цисплатин с фторурацилом) в ходе терапии первой линии взрослых пациентов (n=749), которым был поставлен диагноз либо местнораспространенной неоперабельной или метастатической карциномы пищевода (включая аденокарциному или плоскоклеточную карциному), либо распространенной и/или метастатической аденокарциномы пищеводно-желудочного соустья (I типа по Зиверту).
Сравнение проводилось с группой больных, получавших только стандартную химиотерапию.
По прошествии наблюдений в течение медианных 10,8 месяца показатель общей выживаемости (OS) в группе «Китруды» вышел к медианным 12,4 месяца (95% ДИ: 10,5–14,0) — против 9,8 месяца (95% ДИ: 8,8–10,8) в контрольной группе. Риск смертельного исхода снизился на 27% (отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,73 [95% ДИ: 0,62–0,86]; p<0,0001).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 6,3 месяца (95% ДИ: 6,2–6,9) — против 5,8 месяца (95% ДИ: 5,0–6,0), что отразилось уменьшением вероятности ухудшения заболевания или смерти на 35% (HR 0,65 [95% ДИ: 0,55–0,76]; p<0,0001).
Комбинация «Китруды» с химиопрепаратами обеспечила улучшенную частоту общего ответа (ORR) на лечение (p<0,0001): 45,0% (95% ДИ: 39,9–50,2) — против 29,3% (95% ДИ: 24,7–34,1). При этом медиана длительности ответа (DoR) оказалась равной 8,3 месяца (1,2+ — 31,0+) — против 6,0 месяца (1,5+ — 25,0+).
Подгруппа испытуемых с высокой опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥10) продемонстрировала усиленную терапевтическую результативность. Так, медиана OS среди получавших комбинированное иммуноонкологическое лечение вышла к 13,5 месяца (95% ДИ: 11,1–15,6) — против 9,4 месяца (95% ДИ: 8,0–10,7) среди проходивших только химиотерапию: уменьшение риска на 38% (HR 0,62 [95% ДИ: 0,49–0,78]; p<0,0001). Медиана PFS определилась на уровне 7,5 месяца (95% ДИ: 6,2–8,2) — против 5,5 месяца (95% ДИ: 4,3–6,0) в контрольной группе: уменьшение риска на 49% (HR 0,51 [95% ДИ: 0,41–0,65]; p<0,0001).
Для сравнения: в подгруппе участников со сниженной опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS<10) медиана OS составила 10,5 месяца (95% ДИ: 9,7–13,5) — против 10,6 месяца (95% ДИ: 8,8–12,0): HR 0,86 (95% ДИ: 0,68–1,10).
Если говорить о пациентах с карциномой пищевода, характеризующейся плоскоклеточной гистологией, назначение пембролизумаба вывело медиану OS к 12,6 месяца (95% ДИ: 10,2–14,3) — против 9,8 месяца (95% ДИ: 8,6–11,1) в контрольной группе (HR 0,72 [95% ДИ: 0,60–0,88]; p=0,0006). Медиана PFS составила 6,3 месяца (95% ДИ: 6,2–6,9) — против 5,8 месяца (95% ДИ: 5,0–6,1) в группе химиопрепаратов (HR 0,65 [95% ДИ: 0,54–0,78]; p<0,0001).
Пациенты с плоскоклеточной карциномой пищевода и наличием высокой опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS≥10) извлекли наибольшую выгоду от добавления «Китруды» к стандартной химиотерапевтической схеме: медиана OS зафиксировалась на 13,9 месяца (95% ДИ: 11,1–17,7) — против 8,8 месяца (95% ДИ: 7,8–10,5), что отразилось 43-процентным снижением риска летального исхода (HR 0,57 [95% ДИ: 0,43–0,75]; p<0,0001).
Пембролизумаб против рака пищевода: комментарии
Экспертное мнение сходится в том, что добавление пембролизумаба к стандартной химиотерапии должно стать новым стандартом первоочередного лечения пациентов с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим раком пищевода, включая рак пищеводно-желудочного соустья, причем вне зависимости от гистологии и биомаркеров.
Действительно, продление общей выживаемости отмечено во всех популяциях пациентов, в том числе с плоскоклеточной карциномой пищевода, аденокарциномой пищевода и опухолями пищеводно-желудочного соустья. Однако включение в одно клиническое исследование участников, опухоли которых характеризовались различной гистологией (у 73% испытуемых была плоскоклеточная карцинома, у 27% — аденокарцинома), делает трактовку результатов лечения весьма запутанной и неоднозначной.
Опять же, продление общей выживаемости наблюдалось вне привязки к уровню опухолевой экспрессии PD-L1, хотя последняя не использовалась в качестве фактора стратификации до рандомизации, несмотря на то что и была включена в комплексный пошаговый статистический план исследования. Другими словами, есть опасения на предмет завышения благоприятных исходов для всех пациентов, поскольку группа респондентов с высоким уровнем опухолевой экспрессии PD-L1 показала наилучшие результаты.
KEYNOTE-590 также оставило открытым вопрос с эффективностью лечения при наличии опухолей с микросателлитной нестабильностью (MSI) и/или высокой опухолевой мутационной нагрузкой (TMB). Указанные биомаркеры должны обязательно приниматься во внимание в ходе организации терапии.
Тем временем «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), аналогично подтвердил разумность собственного добавления к первоочередной химиотерапии запущенного рака пищевода или пищеводно-желудочного соустья. С подробностями можно ознакомиться в отдельном материале «Мосмедпрепаратов» — «„Китруда“ и „Опдиво“: иммуноонкологическое лечение рака желудка или пищевода».
